Мат Ридли
Геномът (7) (Автобиография на един биологичен вид в 23 глави)

Хромозома 5
Околната среда

Грешките, като сламките, плуват по повърхността;

Който търси перли, трябва да се гмурне в дълбините.

Джон Драйдън, Всичко в името на любовта

Време е за студен душ. Читателю, авторът на тази книга досега те заблуждаваше. Той постоянно използваше думата „просто“ и бръщолевеше за това колко изненадващо проста е същността на генетиката. Генът не е нищо друго освен изречение, част от проза, написано на много прост език, твърди той и се перчи с метафората, която е измислил. Такъв един прост ген върху хромозома 3 е причина, ако бъде повреден, за алкаптонурията. Друг ген, намиращ се на хромозома 4, ако е удължен, е причина за болестта на Хънтингтън. Вие или сте носител на мутацията и в такъв случай ще заболеете от наследствената болест, или не. Не са нужни статистики и празни приказки. Генетиката е един цифров свят и изцяло наследственост на частици. Граховите зърна са или гладки, или набръчкани.

Малко съм ви подвел, защото светът не е такъв. Той е сив, а не — черно-бял, изпълнен е с нюанси, с уговорки и със „зависи от“. Генетиката на Мендел не помага за разбирането на наследствеността в реалния свят повече, отколкото Евклидовата геометрия за разбирането на формата на един дъб. Освен ако имате лошия късмет да сте носител на сериозна наследствена болест, а това не се отнася за повечето от нас, влиянието на гените върху живота ни е нещо постепенно, частично и смесено. Вие не сте висок или джудже като граховите растения на Мендел, а някъде по средата. Не сте гладък или набръчкан, а някъде по средата. Това, надявам се, не ви изненадва кой знае колко. Както не ни помага, ако възприемаме водата като съвкупност от малки билярдни топчици, наречени атоми, така не ни помага и възприемането на телата ни само като продукти от дейността на отделни гени. С присъщата си житейска мъдрост ние съзнаваме, че гените са нещо объркано. Лицето ви прилича на лицето на баща ви, но също така прилича и на лицето на майка ви и не е еднакво с лицето на сестра ви — вашето лице е уникално, то е само ваше.

Добре дошли в царството на плейотропията и плурализма. Външният ви вид зависи не от единствен ген, а от множество гени, а също така и от негенетични фактори, най-вече модата и желанията. Хромозома 5 е подходящо място, за да поразмътим водите на генетиката и се опитаме да изградим една малко по-сложна, по-фина и по-сива картина от тази, която досега ви рисувах. Но и в тази територия все още няма да се разпростирам много надълбоко. Трябва да напредвам крачка по крачка. Затова ще ви разкажа за една болест, отново болест, която обаче не е с напълно ясни очертания и не е „генетична“. Хромозома 5 е убежище на няколко водещи кандидати за титлата „ген на астмата“. Но всичко известно за тях е в подкрепа на плейотропията — специализиран термин за множество ефекти на множество гени. Оказва се, че астмата не може да се сведе до определени гени. Тя влудява изследователите с отказа си да бъде опростена. Тя си остава различна за различните хора. Почти всеки боледува от нея или от някакъв друг вид алергия в някакъв период от живота си. Почти всяка теория за това как и защо става така, може да се окаже вярна. А има и достатъчно възможности вашите политически възгледи да повлияят върху научното ви мнение. Еколозите обвиняват замърсяването на околната среда за увеличаването на броя на заболелите от астма. Тези, които смятат, че сме се изнежили, обвиняват централното отопление и мокетите. Тези, които не вярват в задължителното образование, приписват астмата на простудите в часовете по спорт. Тези, които не обичат да си мият ръцете, могат да обяснят астмата с прекалена хигиена. С други думи, астмата много прилича на реалния живот.

Освен това астмата е горната част на айсберга, наречен „атопия“. Повечето астматици са също така и алергични към нещо. Астмата, екземата, алергията и анафилаксията — всички те са част от един и същ синдром, причинен от едни и същи „мастоцити“ (вид клетки в организма), които се задействат от молекули на имуноглобулин Е. На всеки десет души един страда от някаква форма на алергия, като последствията от това за различните хора са различни — от неприятни пристъпи на сенна хрема до внезапно и фатално сриване на целия организъм, причинено от фъстъчена ядка или ужилване от пчела. Факторът, отговорен за нарастването на броя на заболели от астма, който и да е той, би трябвало да обясни и другите появи на атопия. Например, ако алергията на деца, които в ранна възраст са били силно алергични към фъстъци, изчезне по-късно, те много рядко заболяват от астма.

И все пак, почти всяко твърдение, отнасящо се до астмата, може да бъде оспорвано, включително и това, че положението се влошава. В едно изследване се твърди, че броят на заболелите от астма е нараствал с шестдесет процента през последните десет години, а смъртността, причинена от астма, се е увеличила три пъти. Алергията към фъстъци се е увеличила със седемдесет процента за последните десет години. В друго изследване, публикувано само няколко месеца по-късно, също така убедително се твърди, че разрастването на заболяването е въображаемо. Хората знаят за астмата, по-лесно отиват на лекар с малки оплаквания и са склонни да определят като астма нещо, което в миналото би се нарекло простуда. През осемдесетте години на XIX век Арман Трусо включва глава за астмата в книгата си „Clinique Medicale“. Той описва двама близнаци, чиято астма била сериозна в Марсилия и на други места, но която напълно изчезнала, веднага щом отишли в Тулон. Трусо намира това за много странно. Но той не смята, че става дума за рядко срещано заболяване. Изглежда обаче, че астмата и алергията наистина се влошават и причината за това, с една дума, е замърсяването на околната среда.

Но какъв вид замърсяване? Повечето от нас вдишват много по-малко дим от предшествениците ни с техните огньове и лошо работещи комини. Така че изглежда малко вероятно димът да е причина за днешното увеличаване на заболяването. Някои съвременни, синтетични химикали могат да доведат до сериозни и опасни пристъпи на болестта. Пренасяни из страната в цистерни, използвани при производството на пластмаси и попаднали във въздуха, който дишаме, вещества като изоцианати, тримелитинов анхидрид и фталов анхидрид представляват нова форма на замърсяване на околната среда и са възможни причинители на астма. Когато съдържанието на такава цистерна с изоцианат се разсипва в Америка, полицаят, който регулира движението на местопроизшествието, се превръща в тежко болен астматик до края на живота си. Има обаче съществена разлика между острото, еднократно излагане на високи концентрации и ежедневното подлагане на много по-ниски, нормални концентрации. Досега не е открита връзка между астмата и излагането на ниски концентрации от тези химикали. Всъщност астмата се появява и в общности, които никога не са били изложени на тях. Астмата като професионално заболяване често се среща при хора със старомодни професии като коняри, фризьори, заетите с печене на кафе, точилари. Досега са известни повече от 250 причинители на професионална астма. Но безусловно най-често срещаният причинител на астмата, на когото дължим около половината от всички случаи, е домашният прах — главно екскрементите на скромните и миниатюрни домашни кърлежи, които изглежда харесват нашата слабост към централното отопление и задухата в жилищата ни през зимата и се заселват в килимите и дюшеците.

Списъкът на факторите, които причиняват пристъпи на астма, предоставен от Американската белодробна асоциация, е изключително разнообразен: цветен прашец, птичи пера, плесени, храни, настинки, емоционален стрес, физически упражнения, студен въздух, пластмаси, метални изпарения, дърва, автомобилни газове, цигарен дим, бои, спрейове, аспирин, сърдечни лекарства и дори, при една разновидност на астма, — сънят. В този списък има материал за всякакви спекулации. Например че астмата е преди всичко проблем на градовете, както това личи от внезапното й появяване на места, които изведнъж се урбанизират. Джима, в югозападна Етиопия, е малък град, разраснал се през последните десет години. Местната епидемия от астма е на десет години. Въпреки това смисълът на този факт е неясен. Въздухът в градовете наистина е обикновено по-замърсен от колите и от озона, но от друга страна, те са по-хигиенизирани.

Според една от теориите хора, които се мият в детска възраст или имат малко достъп до кал и мръсотия в ежедневието си, са по-склонни да станат астматици: т.е. проблемът е в хигиената, а не в липсата й. Например вероятността да се разболеят деца, които имат по-големи братя и сестри, е по-малка, може би защото по-големите внасят мръсотия вкъщи. Резултатите от изследване, включващо 14 000 деца в Бристол, показват, че тези, които си мият ръцете пет пъти или повече на ден и се къпят два пъти на ден, са изложени на 25% риск от разболяване от астма, докато при тези, които се мият по-малко от три пъти на ден и се къпят през ден, рискът е около два пъти по-малък. Според тази теория мръсотията съдържа бактерии, най-вече микобактерии, които активират една от частите на имунната система, а стандартните ваксинации стимулират друга част от имунната система.

Тези две части на имунната система (съответно Th₁ и Th₂ клетки) взаимно си пречат. Ето защо съвременното хигиенизирано, дезинфектирано и ваксинирано дете има хиперактивна Th₂ система, а тя е тази, която е създадена специално, за да изхвърля паразитите от храносмилателния тракт, като при това се отделят значителни количества хистамин. Оттам и сенната хрема, и астмата, и екземите. Нашата имунна система е настроена така, че тя „очаква“ да бъде обучена от почвените микобактерии в ранното ни детство. Когато това не се случи, системата е неуравновесена и склонна към алергия. В подкрепа на тази теория е наблюдението, че астматичните пристъпи при мишки с изкуствено създадена алергия към яйчни белтъци, могат да бъдат предотвратени просто като се принудят мишките да вдишват микобактерии. Всички японски ученици получават БЦЖ ваксина срещу туберкулоза. От тях само 60 процента придобиват имунитет и те са по-малко склонни да развият алергия и астма от тези, които нямат имунитет. Това би могло да означава, че стимулирането на Th₁ клетките чрез ваксинация с микобактерии ги прави способни да потискат астматичните ефекти на колегите им Th₂. Затова изхвърлете стерилизатора за бебешките шишета и си потърсете микобактерии.⁽¹⁾

Друга, в известен смисъл подобна теория твърди, че астмата представлява активиране на елемент от имунната система, приспособен към борба с паразитните червеи. Много отдавна през земеделската Каменна епоха (а всъщност и през Средновековието) системата на имуноглобулините Е се задъхвала от постоянната борба с тении, трихини, метили, анкилостоми и глисти. Тя нямала време да се занимава с някакъв си домашен прах и котешки косми. Днес тя е много по-малко заета и затова започва да прави бели. Тази теория почива върху едно донякъде съмнително допускане за начина, по който функционира имунната система, но има и много основания. Няма пристъп на сенна хрема, който да не може да се лекува от една истинска тения, но все пак кое от двете е за предпочитане?

Според една друга теория връзката с урбанизацията е всъщност връзка с повишения жизнен стандарт. Богатите хора не излизат много навън, отопляват домовете си, спят върху пухени възглавници, гъмжащи от миниатюрни домашни кърлежи. Друга пък теория се базира върху неоспоримия факт, че сравнително безобидни вируси (като тези, които предизвикват обикновените простудни заболявания) се срещат все повече в обществата с бърз транспорт и задължително образование. Учениците, както всички родители знаят, със застрашителна скорост събират нови вируси от местата, където играят. Преди, когато никой не е пътувал много, запасите от нови вируси бързо се изчерпвали, но в днешно време не е така. При родители, които пътуват постоянно във връзка с професията си, и които срещат много непознати в работата си, съществува допълнителна доставка на нови вируси, които се изпробват постоянно в размножаващи микробите „опитни станции“, наречени начално училище или детска градина. Над 200 различни видове вируси предизвикват това, което наричаме простудно заболяване. Определено съществува връзка между детските леки вирусни инфекции и податливостта към астма.

Най-модната теория е, че бактериалната инфекция, която причинява неспецифичен уретрит и се разпространява със същата скорост като астмата, може би настройва имунната система по такъв начин, че тя реагира агресивно на алергените по-късно в живота. Възможности за избор — колкото искате. Моята любима теория е хигиенната хипотеза, въпреки че не бих заложил на нея. Единственото, което не може да се твърди е, че случаите на астма стават повече, защото „гените за астма“ стават повече. Гените не се променят толкова бързо.

Защо тогава толкова много учени упорито настояват, че астмата поне частично е генетично заболяване? Какво имат предвид? Астмата е свиване на въздухоносните пътища, което се задейства от хистамините, които от своя страна се освобождават от мастоцити, чиято трансформация се задейства от собствените им имуноглобулини Е, активирането на които се предизвиква от появата на молекулата, към която те са придобили чувствителност. В сравнение с други биологични вериги на причина и следствие, това е една сравнително проста последователност от събития. Многообразието от причини се дължи на особеностите на имуноглобулин Е, белтък специално създаден в много разновидности, всяка от които може да пасне на почти всяка външна молекула или алерген. Въпреки че астмата на един човек може да се задейства от домашен прах, а на друг — от кафеени зърна, основният механизъм е един и същ: активиране на системата на имуноглобулин Е.

Навсякъде, където има вериги от биохимични събития, има и гени. Всеки белтък от такава верига се прави от ген, а в случая на имуноглобулин Е — от два гена. Някои хора се раждат с имунологична хиперчувствителност или по-късно я развиват, по всяка вероятност защото гените им, благодарение на мутации, се различават от гените на другите хора.

Това поне е ясно, защото астмата често е фамилна болест (между другото, този факт е бил известен на еврейския мъдрец Маймонид от Кордова още през XII век). На някои места, по стечение на исторически обстоятелства, мутациите, отговорни за астма, са необикновено чести. Такова място е изолираният остров Тристан да Куня, който по всяка вероятност е бил първоначално заселен от потомците на астматик. Независимо от прекрасния морски климат, повече от 20% от населението имат ясно изразени симптоми на астма. През 1997 г. група генетици, финансирани от една биотехнологична компания, правят дълго пътешествие до острова и събират кръв от 270 от 300-те жители на острова, за да търсят въпросните мутации.

Ако тези мутирали гени се намерят, значи е намерена първоначалната причина за основния механизъм, по който действа астмата, а оттам и всякакви възможности за лечението й. Въпреки че хигиената или прахът от домашните кърлежи могат да обяснят защо астмата се среща все по-често, единствено различията в гените могат да обяснят защо някои от членовете на семейството се разболяват от астма, а други — не.

Но в този случай за пръв път се сблъскваме с трудността да се разграничи „нормалния“ от „мутиралия“ ген. При алкаптонурията е очевидно, че едната версия на гена е нормална, а другата — не. При астмата това в никакъв случай не е очевидно. Някога, в Каменната ера, преди появата на пухените възглавници, имунната система, която била нечувствителна към домашните кърлежи, не причинявала беди, защото домашният прах не бил първостепенен проблем във временните селища в саваната. И ако същата тази имунна система била особено добра в унищожаването на чревните паразитни червеи, то теоретичният „астматик“ бил естествен и нормален. Останалите били ненормални и „мутанти“, тъй като притежавали гени, които ги правели по-уязвими към нашествията на паразитните червеи. Онези, които притежавали чувствителна имуноглобулин Е-система, били по всяка вероятност по-резистентни към нашествията на паразитите от останалите. Едно от прозренията през последните няколко десетилетия е, че е изключително трудно да се дефинира кой ген е „нормален“ и кой — мутант.

В края на осемдесетте години на XX век различни групи учени се втурват уверено по следите на „гена на астмата“. Към средата на 1998 г. е открит вече не един, а петнадесет гена. От тях осем кандидат-гени са върху хромозома 5, по два върху хромозомите 6 и 12 и по един върху хромозомите 11, 13 и 14. Това дори не отчита факта, че две части от имуноглобулин Е — молекулата, която е в основата на процеса, се кодират от два гена върху хромозома 1. Под текст, озаглавен „Генетика на астмата“, биха могли да се подпишат в различен ред според важността им всички тези гени или всякакви техни комбинации с други гени.

Всеки ген има своя привърженик и тук страстите се разгорещяват. Уилям Куксън, генетик от Оксфорд, е описал как съперниците му са реагирали на неговото откритие за връзката между податливостта към астма и маркер върху хромозома 11. Някои го поздравили. Други се втурнали да пишат статии, в които го оборвали, използвайки обикновено погрешна или твърде малка извадка. Трети писал редакционни статии в медицински списания, в които с високомерие се подигравал на „логическите прекъсвания“ и „гените от Оксфордска област“. Един-двама публично изсипали огън и жулел върху него, а друг анонимно го обвинил в измама. (За тези, които са вън от света на науката, недостойното поведение и враждите в този свят могат да предизвикат изненада; в политиката всичко е сравнително по-учтиво.) Нещата не се изменят към по-добро, след като в неделното издание на един вестник се появява сензационна статия, която преувеличава откритието на Куксън, последвана от телевизионно предаване, нападащо вестникарската история и последващо оплакване от вестника до телевизията. „След пет години постоянно недоверие и скептицизъм“, казва Куксън уморено, „ние всички се чувствахме много изтощени“.⁽²⁾

Това е действителността за лова на гени. Сред затворените в кулите си от слонова кост философи се наблюдава желание да унижават такива учени, наричайки ги златотърсачи, които се стремят към богатство и слава. Самата идея за „гени за“ такива неща като алкохолизъм или шизофрения е била повод за подигравки, тъй като често твърденията за подобни находки са били отричани по-късно. А това се приема не като доказателство срещу съществуването на съответната генетична връзка, а като присъда към целия процес на търсене на генетични връзки. Тук критиците на тази практика имат известно право. Опростенческите заглавия в пресата могат да бъдат много подвеждащи. Въпреки това всеки, който открие доказателство за връзка между някое заболяване и ген, е задължен да го публикува. Ако то се окаже илюзия, не е голяма беда. Може да се спори дали бедата, причинена от фалшиво негативни гени (истински гени, които прибързано са били отхвърлени поради лоши данни), е по-голяма от бедата, сторена от фалшиво позитивни (предположения за връзки, които по-късно се оказват необосновани).

Куксън и колегите му накрая стигат до своя ген и приписват астмата на една мутация в него, защото в изследваната от тях контролна група тази мутация при астматиците се среща по-често, отколкото при другите. Това наистина е някакъв ген на астма. Но той обяснява само 15% от случаите на астма, а получените резултати се възпроизвеждат много трудно в други контролни групи. Тази влудяваща особеност на гените за астма се проявява отчайващо често. През 1994 г. един от съперниците на Куксън, Дейвид Марш, предлага силна връзка между астмата и гена за интерлевкин 4 върху хромозома 5, като се основава на изследването на единадесет семейства от затворената северноамериканска общност Амиш (секта от немски произход, която живее по начин, характерен за живота преди два века, отричайки съвременните удобства). Това също се оказва трудно за възпроизвеждане. През 1997 г. финландски учени отхвърлят връзката между астмата и този ген. През същата година заключенията от едно изследване в Америка показват, че 11 участъка от хромозомата могат да бъдат свързани с предразположението към астма. Десет от тях са характерни само за една раса или етническа група. С други думи, генът, който най-силно определя предразположението към астма у чернокожите, не е същият като този, който определя предразположението у белите или пък у латиноамериканците.⁽³⁾

Разликите, дължащи се на пола, са също така изявени, както и тези, дължащи се на различието между расите. Според изследвания на Американската белодробна асоциация озонът от автомобилите, които се движат с бензин, предизвиква астма у мъжете, докато частици от дизеловите двигатели предизвикват астма у жените. По правило мъжете като млади имат пристъпи на алергия, които преминават. Жените развиват алергии през двадесетте си години и не оздравяват от тях (разбира се, правилата имат изключения, включително и правилото, че правилата имат изключения). Това би могло да обясни някои особености на наследствеността на астмата. Изглежда, че често хората наследяват астма от алергичните си майки, а не от бащите си. Това може да означава само, че астмата на бащата е била преди много години и отдавна е забравена.

Проблемът изглежда е в това, че съществуват много начини за отключване на механизма за възникване на астмата. Така всякакви гени могат да бъдат „гени на астмата“, а нито един от тях не може да обясни повече от няколко случая. Например ADRB2, разположен върху дългото рамо на хромозома 5. Той е инструкция за белтък, наречен бета-2-адренергичен рецептор, който контролира разширяването и свиването на бронхите — в действителност непосредственият симптом на астмата е свиване на дихателните пътища. Най-обикновените лекарства против астма въздействат върху този рецептор. Следователно, мутация в ADRB2 ще е отличен кандидат за „ген на астмата“. Генът беше първо идентифициран в клетки от китайски хамстер — обикновена рецепта, съставена от 1239 букви от азбуката на ДНК. Естествено, скоро се появи една многообещаваща разлика в правописа между няколко нощни и няколко дневни астматици: буква 46 е Г вместо А. Но резултатът далеч не е окончателен. Приблизително осемдесет процента от астматиците с нощни пристъпи имат Г, но петдесет и два процента от не-нощните астматици също имат Г.⁽⁴⁾

Нощните астматици обаче са малцинство. За да се объркат нещата още повече, една и съща разлика в правописа е свързана с друг проблем: резистентността към лекарства срещу астма. Тези, които в двете копия на хромозома 5 имат буквата Г на същото това 46-то място в същия ген, е по-вероятно да установят, че постепенно, за няколко седмици или месеца, лекарството, например формотерол, което взимат срещу астма, постепенно спира да действа, докато това не се случва с онези, които имат А на същата тази позиция в гена.

„По-вероятно“, „може би“, „в някои от“ — това съвсем не е същият език на детерминизъм, който използвах за болестта на Хънтингтън в главата за хромозома 4. Смяната на А с Г в позиция 46 на гена ADRB2 очевидно има отношение към предразположението към астма, но този ген не може да бъде наречен „ген на астмата“, нито може да обясни защо някои хора се разболяват от астма, а други — не. В най-добрия случай това е една много малка част от историята, отнасяща се към незначително малцинство или оказваща слабо влияние, което лесно може да бъде изместено от други фактори. Добре би било да свикнете с подобна неопределеност. Колкото по-дълбоко навлизаме в генома, толкова по-малко съдбовен ще изглежда той. Сива неопределеност, променлива причинност и смътно предразположение са отличителните белези на системата. Причината не е в това, че казаното от мен в предидущите глави за елементарната и проста, дискретна наследственост е погрешно. Причината е, че простотата, трупана върху простота, създава сложност. Геномът е сложен и неопределен като живота, защото той е самият живот. Това би трябвало да ви успокои. Чистият детерминизъм, независимо от това дали е генетичен или някакъв друг, е потискаща перспектива за хората със свободна воля.