Мат Ридли
Геномът (12) (Автобиография на един биологичен вид в 23 глави)

Хромозома 9
Болестите

Тежката болест изисква рисковано лечение.

Гай Фокс

Върху хромозома 9 се намира един много добре познат ген: генът, който определя кръвната АВ0 група. Много преди да съществува снемането на ДНК отпечатъци, кръвните групи често са присъствали в съдебните зали. Понякога полицията има късмет и открива съвпадение между кръвната група на престъпника и кръвта, намерена на местопрестъплението. Определянето на кръвната група предполага оневиняване. Това означава, че отрицателният резултат е еднозначно доказателство за невинност, а положителният — указание за възможна вина.

Не че тази логика е имала някакъв ефект върху калифорнийския Върховен съд, който през 1946 г. постановил, че Чарли Чаплин със сигурност е бащата на едно дете, независимо от недвусмисленото доказателство за това, че не може да е бил той, тъй като кръвните им групи били несъвместими. Но съдиите никога не са били наясно с науката. При делата за бащинство, както и при делата за убийство, определянето на кръвната група, на генетичните отпечатъци и на отпечатъците от пръстите винаги са били в помощ на невинните. Днес, във времето на ДНК-отпечатъците, определянето на кръвната група вече е излишно. Значението на кръвната група е много по-голямо при преливането на кръв: преливането на неподходяща кръв може да се окаже фатално. Кръвните групи разказват за историята на човешките миграции, въпреки че и в този случай те почти изцяло са изместени от други гени. Човек би могъл да си помисли, че кръвните групи са доста скучни, но няма да е прав. От 1990 г. насам те са си намерили съвършено нова роля: обещават да помогнат да разберем как и защо човешките гени са различни. С тяхна помощ може да се обясни човешкият полиморфизъм.

Първата и най-известна класификация на кръвните групи е системата АВ0. Открита през 1900 г. тази система първоначално имала три различни имена, което довело да объркващи последствия: кръвна група 1 съгласно номенклатурата на Мос била еднаква с кръвна група IV по номенклатурата на Янски. Разумът постепенно победил и номенклатурата, приета от откривателя на кръвните групи — виенчанина Карл Ландщайнер, станала общоприета: А, В, АВ и 0. Той изразително описва бедата, до която може да доведе неправилното преливане на кръв, по следния начин: „lytischen und agglutinierenden Wirkungen des Blutserums“, всички червени кръвни клетки се слепват. Но отношенията между различните кръвни групи не е просто. Хора с А кръвна група могат да дават кръв на хора с група А или АВ; Тези с АВ група могат да дават кръв само на хора със същата АВ група. А тези, които имат кръвна група 0 могат да дават кръв на всички и затова кръвна група 0 е известна като универсално донорна група. Не била открита географска или расова причина, която да се свърже с различните кръвни групи. Около 40% от европейците имат група 0, около 40% имат група А, около 15% имат група В и 5% имат кръвна група АВ. Съотношенията са почти същите в останалите континенти с изключение на Америка, където местното население е почти изцяло 0, с изключение на някои канадски племена, които много често са с А група и ескимосите, които понякога са група АВ или В.

Едва през двадесетте години на миналия век генетиката на АВ0 кръвните групи става ясна, а едва през 1990 г. генът, отговарящ за кръвните групи, излезе на бял свят. А и В са „ко-доминантни“ версии на един и същ ген, а 0 е неговата „рецесивна“ форма. Генът се намира върху хромозома 9 близо до края на дългото рамо на хромозомата. Той се състои от текст с дължина 1062 „букви“, разделен на шест къси и един дълъг екзон („параграфи“), разпръснати в няколко „страници“ на хромозомата — общо 18 000 букви. Това е един среден по големина ген, прекъсван от пет доста дълги интрона. Генът е инструкция за ензима галактозилтрансфераза⁽¹⁾, ензим, т.е. белтък, който е в състояние да катализира определена химична реакция.

Разликата между гените за кръвни групи А и В е само в седем от всички 1062 букви. При това три от различията са синонимни или мълчащи, т.е. те не водят до различия в аминокиселинния състав на белтъчната молекула. Четирите букви, които имат значение са съответно номер 523, 700, 793 и 800. При хора с А кръвна група тези букви са съответно Ц, Г, Ц, Г. При хора с В група — Г, А, А, Ц. Срещат се, макар и рядко, и други различия. Някои хора имат част от буквите, присъщи за А и част от тези, присъщи за В, а при една рядка версия на А липсва една буква накрая. Тези четири малки разлики в гените са достатъчни, за да направят съответните белтъци различни, да променят техните свойства и в крайна сметка да предизвикат имунна реакция при неподходящо смесване на кръв.⁽²⁾

Генът за група 0 в сравнение с този за А има само една промяна в правописа, но вместо замяна на една буква с друга, в този случай става дума за изпадане (делеция). При хора с 0 кръвна група буква 258, която би трябвало да бъде Г, просто липсва. Ефектът от това отсъствие е много голям, защото то предизвиква така наречената мутация с изместване рамката на четене, което води до сериозни последствия. Генетичният код се чете на трибуквени думи и в него не съществува пунктуация. Едно изречение на български, съставено от трибуквени думи, може да изглежда така: ето как сит кит спа тук. Не е много поетично, но смисълът се разбира. Ако се смени една буква с друга, голяма част от смисъла остава: ето как лит кит спа тук. Но ако се отстрани същата буква и се прочетат останалите букви на групи по три, цялото изречение се превръща в безсмислица: ето как итк итс пат ук. Нещо подобно се е случило с гена АВ0 при хората с кръвна група 0. Тъй като в гена липсва една единствена буква в началото на съобщението, цялото последващо съобщение казва нещо съвършено различно. Произвежда се различен белтък с различни свойства. Съответната химична реакция не може да бъде катализирана — белтъкът не е ензим.

Това звучи страшновато, но не е. Хората с кръвна група 0 в никакъв случай не са онеправдани от живота. Вероятността да заболеят от рак, да са слаби в спорта, да са немузикални или каквото и да е друго, при тях е същата като при останалите хора. И в разцвета на евгениката нито един политик не е призовавал към стерилизиране на хора с кръвна група 0. Забележителното при кръвните групи, това, което ги прави едновременно толкова полезни и политически неутрални, е, че те са абсолютно невидими и не корелират с нищо.

Едва сега нещата започват да стават интересни. Ако кръвните групи наистина са невидими и неутрални, как е било възможно да еволюират до настоящото състояние? Чиста случайност ли е, че повечето жители на американския континент са с кръвна група 0? На пръв поглед кръвните групи изглеждат като пример за неутралната теория за еволюцията, предложена през 1968 г. от Моту Кимура. Според нея по-голямата част от генетичното разнообразие съществува, защото това няма никакво значение, а не защото е резултат от естествения отбор. Теорията на Кимура накратко се състои в следното: мутационният процес създава постоянен поток от мутации, които нямат ефект върху смисъла на генетичния текст: те изчезват също така случайно, чрез генетичен дрейф. Получава се постоянен кръговрат без никакво значение за приспособяването. Ако човек може да се върне на Земята след един милион години, големи участъци от човешкия геном биха звучали по различен начин, но причините за това биха били „неутрални“.

Привържениците на „неутрализма“ и на „селекцията“ известно време водят яростни спорове, а когато духовете се успокояват, Кимура остава с доста привърженици. Наистина изглежда, че много от вариациите нямат съществен ефект. По-конкретно, колкото по-детайлно учените изследват белтъците, толкова по-ясно става, че повечето изменения не засягат „активния център“ (т.е. участъка от белтъка, където се извършва характерната за него химична реакция). В един белтък са установени 250 генетични изменения от Камбрийския период насам, но само шест от тях имат известно значение.⁽³⁾

Днес вече е известно, че кръвните групи не са толкова неутрални, колкото изглеждат. В тях е скрит някакъв смисъл. От 1960 г. насам постепенно започва да изглежда, като че ли има връзка между кръвните групи и диарията. Оказва се, че деца, които имат кръвна група А, са податливи на определени типове детски диарии, а тези с кръвна група В — на други. В края на 80-те години беше установено, че хора с кръвна група 0 се поддават много по-лесно от останалите на инфекция от холера. След множество изследвания се изясняват и някои подробности. Не само че хората с кръвна група 0 са най-податливи на холерата, но съществуват различия в податливостта на хората към нея от А, В и АВ групите. Най-резистентни са хората с АВ, следвани от А, след това В. Устойчивостта на хората с АВ група е толкова силна, че те са практически като че ли имунизирани срещу холера. Разбира се, би било безотговорно да се твърди, че те могат спокойно да пият вода от каналите на Калкута — не могат, но не за друго, а защото рискуват да се заразят от друга болест. Но е вярно, че те дори да се заразят от бактерията Vibrio, която причинява холерата, няма да получат диария.

Никой още не знае как АВ-генотипът осигурява защита срещу тази вирулентна и смъртоносна болест, но тази защита поставя пред естествения отбор сериозен и интересен проблем. Спомнете си, че всеки човек има по две копия от всяка хромозома, т.е. хората с кръвна група А са АА — те имат по един А ген на всяка от двете си хромозоми 9. Съответно В-хората са ВВ. Нека сега си представим популация, в която се срещат само тези три кръвни групи: АА, ВВ и АВ. Да си представим също, че А-генът предпазва по-добре от В-гена от холера. Следователно АА-хората е по-вероятно да имат повече оцеляващи деца от ВВ-хората. Вероятно е В-генът да отпадне — това е естественият отбор. Не става така, защото АВ-хората оцеляват най-добре. Най-здравите деца ще бъдат тези, които са поколение на хора АА и хора ВВ. Всички техни деца ще бъдат АВ — най-резистентната на холера група. Обаче ако двама с АВ група създадат поколение, само половината от децата им ще бъдат АВ; другите ще бъдат АА и ВВ; последните са най-уязвими. Това е светът, изпълнен със странно променящи се шансове. Комбинацията, която е най-благоприятна в едно поколение, осигурява уязвимо потомство.

А сега си представете какво би станало, ако всички хора от един град са АА и пристигне жена, която е ВВ. Ако тя успее да се опази от холера и има поколение, нейните деца ще бъдат АВ и ще са резистентни на холера. С други думи, в случая преимущества винаги ще има рядко срещаната версия на гена. Никоя версия не може да изчезне, защото ако стане рядкост, идва отново „на мода“. Това специалистите наричат селекция, която зависи от честотата. Тя изглежда е една от най-често срещаните причини за генетичното разнообразие на хората.

Това обяснява равновесието между А и В. Но ако група 0 води до уязвимост от холера, защо тя не е изчезнала в резултат на естествен отбор? По всяка вероятност, отговорът на този въпрос се крие в една друга болест — маларията. Хората с кръвна група 0 са малко по-резистентни към малария от хората с другите кръвни групи. Тази по-висока степен на оцеляване е достатъчна, за да не изчезне генът 0, независимо че той е свързан с податливост към холера. Исторически се е установило някакво равновесие между трите версии на гена за кръвните групи.

Връзката между разпространението на болестите и мутациите за пръв път е била забелязана в края на 40-те години на XX век от Антъни Алисън — кенийски студент в Оксфорд. Той предположил, че честотата на заболяването от сърповидноклетъчна анемия в Африка може да бъде свързана с разпространението на маларията. Мутацията, която предизвиква заболяването, води до промяна на формата на кръвните клетки при отсъствие на кислород. Тя често е фатална за тези, които имат по две копия от нея, но не е много опасна за тези, които имат само по едно копие. А тези, които имат само по едно копие, до голяма степен са резистентни към малария. Алисън изследвал кръвта на африканци, които живеят в маларични местности и установил, че тези, които притежават мутацията, обикновено нямат причинителя на маларията. Сърповидноклетъчната мутация се среща особено често в онези части на западна Африка, където маларията отдавна е ендемична и у афроамериканците, чиито прадеди са от западна Африка и са попаднали в Америка с корабите, пренасящи роби. Сърповидноклетъчната анемия е цената, която плащаме днес за резистентността към малария в миналото. Една друга форма на анемия — таласемията, която често се среща в някои области на Средиземноморието и в югоизточна Азия, като че ли също предпазва от малария, обяснявайки с това присъствието й в области, които някога са били маларични.

Сърповидноклетъчната мутация е промяната на само една буква в гена за хемоглобин. Според един учен това е върхът на айсберга на генетичната резистентност към маларията. Известни са около 12 различни гена, които в различни степени придават устойчивост към малария. Маларията не е единствена. Най-малко два са гените, които са способни да придават резистентност към туберкулоза. Един от тях с генът за рецептора на витамин D, който също така е свързан с разлики в предразположението към остеопороза. „Естествено“, пише Ейдриан Хил от Оксфордския университет, „не можем да не предположим, че до неотдавна действащият естествен отбор в полза на резистентност към туберкулоза, може да е увеличил разпространението на гени, които повишават предразположението към остеопороза“.⁽⁴⁾

Междувременно наскоро беше открита още една аналогична връзка, този път между наследственото заболяване муковисцидоза и инфекциозното заболяване коремен тиф. Версията на CFTR гена върху хромозома 7, която предизвиква муковисцидоза — опасна болест на белите дробове и червата, — предпазва тялото от тиф, заболяване на червата, причинено от бактерията Salmonella. Хора, които имат само едно копие на тази версия, не заболяват от муковисцидоза, но не заболяват и от тиф. За да се развие тиф, е необходима обикновената версия на CFTR гена, за да проникне бактерията в клетките, които заразява. Променената версия, която се различава с три букви от ДНК, не може да свърши работата. Убивайки тези, които имат други версии на гена, коремният тиф е упражнил натиск в полза на променената версия и тя се е разпространила. Но тъй като хора, които са наследили две копия от променената версия, едва ли са оцелявали, генът никога не би могъл да се разпространи широко. Ето отново пример за това как рядка и неприятна версия на ген се поддържа от определена болест.⁽⁵⁾

Приблизително един на всеки пет души по наследство не може да отделя водоразтворимата форма на белтъците от АВ0 кръвните групи в слюнката и други телесни течности. Тези „несекретиращи“ хора са по-склонни да боледуват от най-различни болести, като менингит, инфекции, предизвикани от дрожди и повтарящи се инфекции на отделителната система. Те обаче по-рядко заболяват от грип и други вирусни болести на дихателните пътища. Накъдето и да се обърнете, установявате, че причините за генетичното разнообразие изглеждат свързани с някаква инфекциозна болест.⁽⁶⁾

Едва ли сме се докоснали и до повърхността на проблема. Периодически прадедите ни били избивани и редиците им опустошавани от страшните епидемии, върлували в миналото — чума, заушка, едра шарка, тиф, грип, сифилис, варицела и други, които са оставили своя отпечатък в гените ни. Мутациите, които осигурявали резистентност към болестите, просъществували. Цената на тази резистентност е била различна, от много висока (сърповидноклетъчната анемия) до условна (опасността от преливане на неподходяща кръв).

Наистина до неотдавна лекарите подценяваха значението на инфекциозните болести. Много заболявания, които доскоро се считаха за причинявани от околната среда, професията, начина на хранене или просто случайността, се оказаха странични ефекти от хронични инфекции, предизвикани от малко известни вируси или бактерии. Примерът, който прави най-силно впечатление, са язвите на стомаха. Няколко фармацевтични компании забогатяха от нови лекарства срещу симптомите на язвата, а единственото, което е било нужно през цялото време, са били антибиотици. Язвата се причинява от бактерията Helicobacter pylori, с която човек се среща обикновено в детството си, а не от тежка храна или грижи и притеснения. Съществуват също така предположения за връзка между сърдечните заболявания и инфекциите, причинени от хламидии или херпес вирус. Счита се, че има връзка и между различни форми на артрит и някои вируси, дори между депресия или шизофрения и редкия вирус на болестта на Борна, който обикновено заразява главния мозък на конете и котките. Някои от тези връзки могат да се окажат подвеждащи, в други случаи може да се окаже, че състоянието на болест е удобно за микроба, а не обратното. Но е доказано, че хората се различават по наследствената си устойчивост към някои заболявания, например сърдечните. Може би тези генетични варианти са свързани също с резистентност и към инфекции.⁽⁷⁾

В известен смисъл геномът е запис на историята на човешките заболявания, медицинска свещена книга за всеки народ или раса. Широкото разпространение на кръвна група 0 у коренните американци може би отразява факта, че холерата и другите форми на диария (все болести, свързани с лоши хигиенни условия и свръхнаселеност) не са успели да завладеят новонаселяващите се континенти на западното полукълбо. Но до 30-те години на XIX век, когато внезапно се разпространила в Европа, Америка и Африка, холерата била рядка болест, която се срещала главно в делтата на река Ганг. Необходимо е по-добро обяснение за преобладаващата сред коренните американци 0-кръвна група, особено като се има предвид, че кръвта на североамериканските мумии отпреди Колумб, често е А или В. Изглежда така, като че ли под натиска на отбор, характерен единствено за западното полукълбо, А и В гените много бързо са изчезнали. Съществуват известни указания, че причината може да е сифилисът, болест, характерна за американския континент (върху това все още се водят разгорещени спорове в кръговете, които се занимават с история на медицината, но фактът, че в Северна Америка, а не в Европа, са намерени скелети, датиращи отпреди 1492 г., с характерни за сифилиса поражения, остава.) Изглежда хора с кръвна група 0 са по-малко уязвими от сифилис в сравнение с хората от останалите кръвни групи.⁽⁸⁾

Нега сега разгледаме едно странно откритие, което нямаше да има никакъв смисъл преди откриването на връзката, която съществува между податливостта към холера и кръвните групи. Ако в качеството си на професор, който провежда научно изследване, помолите четирима мъже и две жени да носят в продължение на 48 часа памучна тениска, да не използват дезодорант или парфюм и след това да ви дадат тениските си, сигурно ще ви помислят за особняк. Ако обаче след това накарате общо 121 мъже и жени да подушат тези тениски под мишниците и да ги класират според това колко приятна е миризмата, положително ще ви възприемат като откачен. Но истинските учени не се смущават лесно. След точно такъв експеримент, проведен от Клаус Ведеркинд и Сандра Фюри, беше установено, че както мъжете, така и жените предпочитат (или най-слабо отхвърлят) телесната миризма на хората от другия пол, които най-много се различават от тях генетично. Ведеркинд и Фюри се обърнали към гените за МНС (Major Histocompatibility Complex, главен комплекс на тъканна съвместимост) върху хромозома 6. Това са гените, участващи в разпознаването на „аз“ и „не аз“ от имунната система. Тези гени са изключително променливи. При равни други условия женската мишка предпочита да има поколение с мъжки, чиито гени за МНС се различават максимално от нейните собствени. Това тя установява, душейки урината му. Точно това откритие подсказва на Ведеркинд и Фюри, че нещо подобно може да става и при хората. Само жени, които взимат противозачатъчни хапчета, не демонстрират предпочитания към различен от собствения им МНС генотип, изявен по някакъв начин в мръсните тениски. Но отдавна е известно, че контрацептивните хапчета действат върху обонянието. Както казват Ведеркинд и Фюри, „Никой не мирише еднакво приятно на всички. Зависи кой кого души.“⁽⁹⁾

Експериментът с мишките винаги е бил тълкуван като израз на стремежа към създаване на поколение от генетично различаващи се индивиди. Женската мишка търси генетично различен от себе си мъжки, за да може да създаде поколение с различни гени и малък риск от заболявалия, породени от кръстосването между роднини. Но може би тази мишка, а и хората, които душат тениските, правят нещо, свързано с кръвните групи. Спомнете си, че по време на холера най-добре е АА хората да създават деца с ВВ хора, за да могат всичките им деца да са защитени от холера, т.е. да са АВ. Може нещо подобно да е валидно и за други комбинации гени — болести. Изглежда МНС комплексът от гени е основен център за гени, които придават резистентност към болести. Тогава предимството да си сексуално привлечен към генетичната си противоположност е очевидно.

Проектът, наречен „Човешки геном“, се опира на заблуда. Такова нещо като „човешки геном“ не съществува. Такъв обект не може да бъде дефиниран нито в пространството, нито във времето. На стотици различни места, разпръснати из 23-те хромозоми има гени, които са различни за всеки човек. Никой не може да твърди, че кръвната група А е „нормална“, а 0, В и АВ са „ненормални“. А когато изпълнителите на проекта „Човешки геном“ публикуват последователността, характерна за типично човешко същество, какво ще напишат за АВ0 гена, разположен върху хромозома 9? Обявената от проекта цел е да публикува съгласувана „консенсусна“ последователност, усреднена от 200 различни индивида. Но как ще се осъществи това в случая на АВ0 гена, чиято съществена особеност е, че той не е еднакъв за всички? Варирането е присъща и неразделна част от човешкия, а и от всеки друг геном.

Точно толкова безсмислено е да се направи „моментална снимка“ на това, което е известно през 1999 г., и да се мисли, че тази снимка отразява нещо едва ли не вечно. Геномите се променят. Различни версии на гените имат своя възход и падение в зависимост от появяването и изчезването на различните болести. За съжаление у човека е заложена склонност към преувеличаване на стабилността, желание да вярва в равновесието. Всъщност геномът е динамична и променяща се система. Имаше време, когато еколозите вярваха в „разцвета“ на определен вид растителност — дъбови гори за Англия, елхови гори за Норвегия. Те вече знаят, че това е невъзможно. В екологията, както и в генетиката, не става дума за равновесни състояния. Става дума за промени, промени и отново промени. Нищо не остава едно и също завинаги.

Първият човек, прозрял това, е Дж. Б. С. Холдейн, който се опита да намери причината за изобилието от вариации в човешките гени. През 1949 г. той изказва предположението, че вариацията на гените до голяма степен може да се дължи на натиска, упражняван от паразитите. През 1970 г. индийският му колега Суреш Джайакар разтърси установените норми, като допусна, че паразитите могат да предизвикват циклични флуктуации в честотата, с която се срещат гените. През 80-те години факелът беше поет от австралиеца Робърт Мей, който показа, че дори и в най-простата система паразит — гостоприемник равновесие не може да съществува: вечното хаотично движение може да възниква във всяка детерминистична система. Така Мей стана един от бащите на теорията на хаоса. Англичанинът Уилям Хамилтън поема щафетата и създава математични модели, за да обясни еволюцията на половото размножаване. В основата на тези модели лежи идеята за генетична надпревара във въоръжаването между паразитите и техните гостоприемници. Това, което показват тези модели, Хамилтон нарича „вечното неспокойство на множеството от гени“.⁽¹⁰⁾

През 70-те години на XX век старият свят на сигурност, стабилност и детерминизъм в биологията се разпадна. Това се беше случило във физиката половин век по-рано. На мястото на този свят трябва да се построи нов, който ще е основан на флуктуации, изменения и непредсказуемост. Геномът, който дешифрираме сега, не е нищо повече от моментална снимка на вечно променящ се документ. Окончателен вариант не съществува.