Мат Ридли
Геномът (6) (Автобиография на един биологичен вид в 23 глави)

Хромозома 4
Съдбата

Това, което ни говорите, сър, не е нищо друго освен научен калвинизъм.

Анонимен шотландски войник

към Уилям Бейтсън след популярна лекция⁽¹⁾

Ако отворите който и да е каталог на човешкия геном, ще се сблъскате не със списък на човешки възможности, а със списък на болести — главно такива, които носят имената на двойки неизвестни лекари от централна Европа. Този ген причинява болестта на Ниман-Пик, онзи е отговорен за синдрома на Волф-Хиршхорн. Впечатлението, което добивате, е, че гените съществуват, за да предизвикват болести. „Нов ген за психични заболявалия“ — съобщава уеб сайт за най-новите гени в областта: „Генът за ранна дистония. Изолиран е генът за рак на бъбреците. Аутизмът е свързан с гена на преносителя на серотонин. Нов ген на болестта на Алцхаймер. Генетика на маниакалното поведение.“

Да се определят гените по това какви болести причиняват, е все едно да се дефинират органите според характерните за тях заболявания: черният дроб е, за да има цироза, сърцето — за да предизвиква инфаркти, а мозъкът — за инсулти. Това, че каталозите изглеждат по този начин, е мярка за нашето невежество, а не за нашето знание.

Наистина е вярно, че единственото, което знаем за някои гени е, че повреда в тях предизвиква определено заболяване. Това показва колко малко знаем за гените, а това, което знаем, може да се окаже много подвеждащо. Например: „X има гена на Волф-Хиршхорн“. Това е погрешно. Ние всички имаме гена на Волф-Хиршхорн, освен хората, които страдат от синдрома на Волф-Хиршхорн. Тяхното заболяване се дължи на липсата на този ген. При всички останали хора този ген е положителна, а не отрицателна сила. Болните имат мутирал, а не истински ген.

Синдромът на Волф-Хиршхорн е толкова рядко срещан и толкова сериозен, а генът му е толкова жизнено необходим, че жертвите умират млади. Въпреки това генът, който е разположен върху хромозома 4, е един от най-известните „болестни“ гени поради това, че с него е свързана една друга болест: хорея на Хънтингтън. Мутирал вариант на този ген причинява хореята на Хънтингтън, а липсата му — синдрома на Волф-Хиршхорн. Ние знаем твърде малко за това, което този ген прави в ежедневието, но знаем мъчителни подробности за това как, защо и къде той се поврежда и какви са последствията от това за тялото. В този ген има „дума“, която се повтаря отново и отново: ЦАГ, ЦАГ, ЦАГ, ЦАГ… Понякога повтарянето продължава само шест пъти, понякога тридесет, а понякога повече от сто пъти. Съдбата, здравето и животът ви зависят на косъм от това повторение. Ако „думата“ се повтаря тридесет и пет пъти или по-малко, всичко е наред. Повечето от нас имат 10–15 повторения. Ако „думата“ се повтаря 39 пъти или повече, на средна възраст ще започнете постепенно да губите равновесие, да не можете да се грижите за себе си и ще умрете преждевременно. Упадъкът започва със слабо влошаване на умствените способности, продължава с треперене на крайниците и стига до дълбока депресия, пристъпи на видения и халюцинации. Прошка няма — болестта е нелечима. Продължителността й е между петнадесет и двадесет и пет мъчителни години. Едва ли е възможна по-лоша участ. Наистина много от ранните психични симптоми на заболяването се проявяват и у тези, които не са болни, но живеят в засегнато семейство: напрежението и стресът, които съпровождат мъчителното очакване болестта да нанесе своя удар, са опустошителни.

Причината за заболяването е само в гените и никъде другаде. Или имате мутацията на Хънтингтън и ще се разболеете, или не. Това е детерминизъм, предопределеност, съдба в мащаби, немислими дори за Калвин. На пръв поглед изглежда като основно доказателство за това, че гените решават всичко и ние по никакъв начин не можем нищо да променим. Няма значение дали пушите или взимате витамини, дали спортувате или водите заседнал живот. Възрастта, при която болестта ще се прояви, зависи единствено и неумолимо само от броя на повторенията на „думата“ ЦАГ на определено място в определен ген. Ако имате 39 повторения, съществува 90 процента вероятност да получите деменция на 75 годишна възраст и проява на първите симптоми на 66. Ако повторенията са 40, ще се разболеете на 59, ако са 41 — на 54, 42 — на 37 и т.н. до 50 повторения на „думата“. В този случай тези, които ги притежават, губят ума си на 27 годишна възраст. Образно казано, ако хромозомите ви бяха достатъчно дълги, за да опашат земята около екватора, разликата между норма и лудост би била по-малка от един инч (2.5 см).⁽²⁾

Нито един хороскоп не е толкова точен. Нито една от теориите за причинността — фройдистка, марксистка, християнска или анималистка — не е толкова прецизна. Нито един пророк от Стария завет, нито един оракул от Древна Гърция, втренчен във вътрешностите на жертвеното животно, нито една циганка ясновидка, гадаеща по кристална топка на пристанището в Богнор Регис, някога са претендирали, че са в състояние да предскажат на хората, и при това да познаят, кога точно животът им ще се разпадне. Имаме насреща си ужасяващо, жестоко и ненадминато по истинност пророчество. Във вашия геном има един милиард трибуквени „думи“. И въпреки това единствено дължината на този съвсем малък участък е тази, която отделя всеки от нас от психичното заболяване.

Болестта на Хънтингтън, която стана широко известна след като популярният фолк певец Уди Гътри умря от нея през 1967 г., за пръв път е била диагностицирана през 1872 г. в Лонг Айланд от лекаря Джордж Хънтингтън. Той забелязал, че заболяването е характерно за едно семейство. По-късни изследвания показали, че случаите в Лонг Айланд са част от много по-голямо семейно дърво, произхождащо от Нова Англия. В дванадесет поколения от този род са били установени повече от хиляда случая на заболяване. Всички те произхождали от двама братя емигрирали от Съфък през 1630 г. Няколко от наследниците им били изгорени на клада в Салем през 1693 г., набедени, че са вещици, вероятно заради обезпокояващите външни прояви на болестта. Но тъй като мутацията се проявява в средна възраст, след като хората вече са родили децата си, като че ли няма селективен натиск върху нея, за да изчезне тя по естествен път. Дори напротив, няколко изследвания показват, че притежаващите мутацията се размножават повече, отколкото незасегнатите им братя и сестри.⁽³⁾

Болестта на Хънтингтън е първата открита, напълно доминантна, човешка генетична болест. Това означава, че тя не е като алкаптонурията, при която трябва да имате две копия от мутиралия ген, по едно от всеки родител, за да се разболеете. Тук едно мутирало копие е достатъчно. Изглежда че болестта е по-тежка, ако е наследена от бащата, а мутацията става все по-сериозна, като повторението става по-дълго у децата на по-възрастни бащи.

В края на седемдесетте години една решителна жена се заема с намирането на гена на Хънтингтън. След зловещата смърт на Уди Гътри от тази болест, вдовицата му основава „Комитет за борба с хореята на Хънтингтън“; към нея се присъединява и един лекар — Милтън Уекслър, чиято съпруга и трима зетьове страдат от болестта. Дъщерята на Уекслър — Нанси, знае, че съществува 50 процентна вероятността също да има мутацията и е обхваната от натраплива решителност да намери гена. Казват й, че това е безсмислено. Невъзможно е да бъде намерен. Щяло да бъде като да търсиш карфица в купа сено с размерите на Америка. Трябвало да изчака няколко години, докато се усъвършенстват методиките, тогава щял да съществува действителен шанс. „Но“, както пише тя, „ако имаш болестта на Хънтингтън, нямаш време за чакане.“ След като прочита съобщението на венецуелския лекар Америко Негрете, през 1979 г. тя заминава за Венецуела, за да посети три села — Сан Луис, Баранкитас и Лагунета на брега на езерото Маракаибо. Всъщност езерото Маракаибо представлява почти затворен дълбок залив в океана и се намира в западната част на Венецуела, отвъд склоновете на Кордилера де Мерида.

В тази област има голям род с висока честота на заболяване от болестта на Хънтингтън. Историята, която била разпространена е, че заболяването е дошло от някакъв моряк през XVIII век. Уекслър успява да проследи родословното дърво на заболяването до началото на XIX век — до една жена, наречена съвсем подходящо Мариа Консепцион. Тя живяла в Пуеблос де Агуа, селище от къщи, построени върху колове над водата. Тя била плодовит прародител и имала 11 000 наследника за осем поколения, 9000 от които все още били живи през 1981 г. Когато Уекслър за пръв път отишла там, не по-малко от 371 от тях били болни от болестта на Хънтингтън, а 3600 рискували с поне 25 процентна вероятност да развият болестта, тъй като поне един дядо или баба имал съответните симптоми.

Храбростта на Уекслър е необикновена, като се има предвид, че тя също можела да е носител на мутацията. „Смазващо е да гледаш тези разкошни деца“, пише тя, „изпълнени с надежди и очаквания въпреки бедността, въпреки неграмотността, въпреки тежкия и изтощителен труд на момчетата, които ловят риба в малки нестабилни лодки в неспокойното езеро и на малките момичета, които трябва да се грижат за домакинството и за болни родители въпреки жестоката болест, която ги лишава от родители, баба и дядо, лели, чичовци и братовчеди — те са радостни и невероятно жизнени до момента, в който болестта атакува.“⁽⁴⁾

Уекслър започва да рови в купата сено. Първо събира кръв от над 500 души: „горещи, шумни дни, заети с взимане на кръв“. След това я изпраща в лабораторията на Джим Гузела в Бостън. Той започва да проверява генетични маркери, търсейки въпросния ген: произволно избрани участъци от ДНК, които можело да се окажат различни или не при болните и здравите. Щастието му се усмихва и в средата на 1983 г. той не само успява да изолира маркер в близост до засегнатия ген, но и намира мястото му — края на късото рамо на хромозома 4. Той вече знае в коя тримилионна част от генома се намира генът. Щастлив завършек? Не бързайте. Генът бил разположен в участък от текста, дълъг един милион „букви“. Купата сено наистина била намаляла, но все още била твърде голяма. Осем години по-късно генът все още се криел. „Задачата се оказа изключително трудна“, пише Уекслър⁽⁴⁾ като викториански пътешественик, „на този негостоприемен терен на върха на хромозома 4. Последните осем години ми приличат на пълзене към Еверест.“ Упоритостта е възнаградена. През 1993 г. генът най-после беше намерен, текстът му — разчетен и мутацията, която предизвиква болестта — идентифицирана. Генът е рецептата за белтък, наречен хънтингтин. Белтъкът беше открит след гена — оттам и името му. Повтарянето на „думата“ ЦАГ в средата на гена води до последователност от глутамини в средата на белтъка (ЦАГ на езика на генетиката означава аминокиселината глутамин). При болестта на Хънтингтън колкото повече глутамини има в този участък, толкова по-рано се развива болестта.⁽⁵⁾

Това обяснение на болестта изглежда отчайващо незадоволително. Ако генът за белтъка хънтингтин е повреден, защо функционира правилно през първите тридесет години от живота? Очевидно мутантната форма на хънтингтина много бавно и постепенно се натрупва и агрегира. Както при болестта на Алцхаймер и BSE (Bovine Spongiform Encephalopathy, „луда крава“), натрупването на лепкави белтъчни агрегати в клетката е причината за нейната смърт. При болестта на Хънтингтън това става предимно в участъка от мозъка, отговорен за контрола на движенията и резултатът е, че те се контролират все по-трудно.⁽⁶⁾

Най-изненадващото на това повторение на думата ЦАГ е, че то е характерно не само за болестта на Хънтингтън. Известни са пет други неврологични заболявалия, предизвикани от т.н. „нестабилни повтори на ЦАГ“ в съвършено различни гени. Едно от тях е мозъчната атаксия. Съществува дори научно съобщение, че дълго ЦАГ повтаряне, предизвикано нарочно в произволен ген на мишка, предизвиква късно проявяващо се неврологично заболяване, твърде наподобяващо болестта на Хънтингтън. Като че ли повторението на ЦАГ предизвиква неврологични заболявания, независимо от това в какъв ген се намира. Освен това съществуват и други невродегенеративни заболявания, предизвикани от повторението на определена дума и във всички случаи повтарящата се „дума“ започва с Ц и завършва с Г. Известни са шест различни ЦАГ-болести. А пък думата ЦЦГ, повторена повече от 200 пъти близо до началото на един ген върху X хромозомата, предизвиква „чуплива X“. Това е изменчива, но широко разпространена форма на забавено развитие. (По-малко от 60 ЦЦГ повтори е нормално, а е възможно повторите да са до хиляда). Повтарянето на ЦАГ от петдесет до хиляда пъти в един ген от хромозома 19 предизвиква миотонична дистрофия. Повече от дузина човешки болести се причиняват от повторението на определени трибуквени думи — това са така наречените полиглутаминови болести. Във всички случаи удълженият белтък има склонност да се натрупва под формата на неразградими агрегати, които предизвикват смъртта на клетките, в които се намират. Различните симптоми се дължат на това, че различните гени действат в различни части на тялото.⁽⁷⁾

Какво е толкова особеното на „думата“ ЦАГ, освен че кодира глутамин? Известно указание идва от явлението, известно като „очакване“. От известно време се знае, че в много случаи децата на хора, страдащи от тежка форма на болестта на Хънтингтън или от чуплива X, заболяват в по-ранна възраст от родителите си или боледуват в по-тежка форма. „Очакване“ означава, че колкото по-дълго е повторението, толкова повече то ще се удължи, когато се копира за следващото поколение. Знаем вече, че тези повтори образуват малки примки от ДНК, наречени фуркети. ДНК обича да образува структура, подобна на фуркет, като Ц-тата и Г-тата от „думите“ ЦАГ са слепени заедно. Когато фуркетите се разгъват, копиращото устройство може да се подхлъзне и да се получат повече копия на думата.⁽⁸⁾

Една проста аналогия може да помогне. Ако повторя една дума шест пъти в това изречение — цаг, цаг, цаг, цаг, цаг, цаг — ще я преброите много лесно. Но ако я повторя тридесет и шест пъти — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — цаг, — обзалагам се, че ще се объркате при броенето. Така става и с ДНК. Колкото повече повтаряния има, толкова по-вероятно е копиращото устройство да се обърка и да включи допълнителни повтаряния. Като че ли пръстът му се подхлъзва и забравя на кое място от текста се намира. Алтернативно (а може би и допълнително) обяснение е, че проверяващата и поправящата ДНК система, е добра за улавяне на малки, но не и на големи изменения в броя на повторите на ЦАГ.⁽⁹⁾

Това може да обясни защо това заболяване се проявява сравнително късно в живота. Лаура Манджиарини от болницата Гай в Лондон създава трансгенни мишки, в които има копия на част от гена на Хънтингтън, съдържащи повече от сто повторения. С остаряването на мишките дължината на гена нараства във всички тъкани с изключение на една. До десет допълнителни ЦАГ „думи“ се били добавили към него. Изключението било малкият мозък — задната част на мозъка, която контролира движението. Клетките на малкия мозък не се променят след като мишката се научи да ходи и затова те не се делят. А грешките при копирането стават, когато клетките и гените се делят. В клетките, от които се изграждат сперматозоидите, повторенията на ЦАГ нарастват на брой. Това обяснява защо има връзка между началото на болестта на Хънтингтън и възрастта на бащата: по-възрастните бащи имат синове, при които болестта се развива на по-ранна възраст и в по-силна степен.⁽¹⁰⁾

Изглежда че някои семейства са по-склонни от други към спонтанната поява на мутацията на Хънтингтън. Причината по всяка вероятност е не само в това, че те имат брой повторения близък до граничния (примерно между двадесет и девет и тридесет и пет), но и че този брой надминава граничния два пъти по-лесно, отколкото при други хора със същия брой повторения. Причината за това отново е скрита в буквите. Сравнете двама души — единият с тридесет и пет ЦАГ-та, последвани от група ЦЦА-та и ЦЦГ-та. Ако четецът се подхлъзне и добави едно допълнително ЦАГ, броят на повторенията се увеличава с едно. Другият човек има тридесет и пет ЦАГ-а, но след тях следва една ЦАА, последвана от две ЦАГ. Ако четецът сбърка и прочете ЦАА-то като ЦАГ, резултатът ще бъде добавяне не на един, а на три допълнителни броя повторения, защото има две, които са готови и чакат.⁽¹¹⁾

Въпреки че може да ви се струва, че се увличам и излишно ви занимавам с подробности за броя на ЦАГ в гена за хънтингтина, все пак помислете си: почти нищо от това, което ви разказвам, не беше известно до преди пет години. Генът не беше намерен, повторението на ЦАГ не беше установено, белтъкът хънтингтин не беше известен, за връзката с други невродегенеративни заболявания дори не се предполагаше, скоростите на мутация и причините за това бяха тайна, влиянието на възрастта на бащата беше необяснимо. От 1872 до 1993 г. практически нищо не се знаеше за болестта на Хънтингтън, освен че е наследствена. Този клон на знанието израсна почти за една нощ и сега са необходими дни, прекарани по библиотеките, само за да бъде човек в течение с новостите. Броят на учените, публикували статии за гена на Хънтингтън от 1993 г. досега е почти 100. И всичко това само за един ген. Един от 60 000–80 000-те гена в човешкия геном. Ако все още не сте убедени колко бездънна е кутията на Пандора, която Джеймс Уотсън и Франсис Крик отвориха през 1953 г., сигурен съм, че историята на Хънтингтън ще ви убеди. В сравнение със знанието, което ще се получи от генома, цялата останала биология може да се събере в напръстник.

Въпреки всичко все още няма нито един случай на излекуване от болестта на Хънтингтън. Знанието, което аз така горещо приветствам, дори не е предложило лекарство за заболяването. Ако е допринесло с нещо, то е че с безстрастната си простота повторението на ЦАГ прави картината още по-мрачна за тези, които очакват изцеление. В мозъка има 100 милиарда клетки. Как можем да проникнем във всяка от тях, за да намалим броя на повторенията на ЦАГ?

Нанси Уекслър разказва историята на една жена, включена в изследването при езерото Маракаибо. Тя отишла в колибата на Уекслър, за да бъде изследвана за неврологичните признаци на болестта. Изглеждала отлично и съвсем здрава, но Уекслър знаела, че слаби признаци на болестта могат да се открият при някои от тестовете, дълго преди пациентът да ги забележи. Случаят с тази жена сигурно е бил такъв. Но за разлика от повечето хора, след като прегледът приключил, тя попитала дали е болна. Лекарката отговорила на въпроса с въпрос: А вие как мислите? Тя смятала, че е добре. Лекарите не казали какво мислят, споменавайки, че им е необходимо да опознаят по-добре човека преди да му поставят диагноза. Веднага след като жената излязла от стаята, нахълтала приятелката й, изпаднала в истерия. Какво й казахте? Лекарите разказали това, което били отговорили на жената. „Слава Богу“, възкликнала приятелката и обяснила: жената помолила приятелката си да попита за диагнозата и ако се окажело, че е болна от болестта на Хънтингтън, моментално щяла да се самоубие.

В тази история има няколко неща, които смущават. Първото е фалшивият щастлив край. Жената наистина имала мутацията. Тя има смъртна присъда, независимо от това дали самата тя или времето ще я изпълни. Тя не може да избегне съдбата си, колкото и внимателно да се отнасят към нея специалистите. И разбира се, тя трябва да знае за състоянието си и да постъпи, както намери за добре. Ако пожелае да направи нещо и да се самоубие, какво право имат лекарите да спестяват информация? От друга страна, те също са постъпили правилно. Няма нищо по-деликатно от резултатите от тест за фатална болест; директното хладнокръвно съобщаване на резултатите може би не винаги е най-доброто, което следва да се направи. Изследване без съветване със специалист е сигурна предпоставка за отчаяние. Преди всичко обаче тази история насочва вниманието към безполезността на диагностиката при невъзможност за лечение. Жената смятала, че е здрава. Да предположим, че пред себе си е имала пет години щастливо невежество; няма смисъл да й се казва, че след това я очаква погубваща лудост.

Жена, която е била свидетел на това как майка й умира от болестта на Хънтингтън, знае, че съществува 50% вероятност тя също да се разболее. Но това не е вярно, нали? За никого не може да се каже, че съществува 50% вероятност да се разболее от тази болест. Жената със сигурност ще се разболее или със сигурност ще бъде здрава. Вероятността за двете е еднаква. Така че единственото, което един генетичен тест може да направи, е да разкрие риска и да установи дали привидните петдесет процента в действителност са сто или нула.

Нанси Уекслър се бои, че науката в днешно време е в положението на Тирезий, слепия оракул от Тива. Случайно Тирезий видял Атина да се къпе гола и тя го наказала, като го ослепила. По-късно съжалила за стореното и тъй като не била в състояние да му върне зрението, го дарила с гадателски способности. Но да предвиждаш бъдещето, без да можеш да го промениш, е ужасна съдба. „Само мъка носи мъдростта“, казва Тирезий на Едип, „когато от нея не можеш да се възползваш“. Или както казва Уекслър, „Искате ли да знаете кога ще умрете особено ако не сте в състояние да промените каквото и да е?“ Много от тези, които са в рискова група по отношение на болестта на Хънтингтън и от 1986 г. насам могат да си направят тест за мутацията, избират неизвестността. Само двадесет процента от тях се решават да се изследват. Любопитно е, но и разбираемо, че мъжете са три пъти по-склонни да изберат неизвестността от жените. Мъжете се интересуват повече от себе си, отколкото от потомството си.⁽¹²⁾

Дори ако застрашените от болестта изберат да знаят, етиката на постъпката им е двусмислена. Ако един член от семейството се изследва, той или тя всъщност проверява цялото семейство. Много родители решават да се подложат на тест заради децата си. Но дори учебниците и медицинските диплянки изобилстват с грешки. Половината от децата ви ще заболеят, се казва в една от тях. Не е така: за всяко от децата ви съществува петдесет процента вероятност да се разболее, което е съвършено различно. Представянето на резултатите от теста е от изключителна важност. Психолозите са установили, че хората се чувстват по-добре, ако им се каже, че вероятността бебето им да е здраво е три четвърти, отколкото ако им се каже, че вероятността то да е болно е една четвърт. Нищо, че това е едно и също.

Болестта на Хънтингтън е в единия край на генетичния спектър. Тя е чист, неподправен фатализъм, който не зависи от промените в околната среда. Добър живот, лекарства, здравословна храна, любящо семейство, несметни богатства — всичко това в случая е без значение. Съдбата ви е в ръцете на вашите гени. Като истински последовател на Св. Августин вие отивате на небето не заради добрите си дела, а по благоволението на Бога. Това ни напомня, че геномът, колкото и велика книга да е, може да ни покаже най-мрачната страна на самопознанието: знанието за съдбата ни, не знанието, което може да ни помогне да променим нещо, а проклятието на Тирезий.

Въпреки това натрапливото желание на Нанси Уекслър да открие гена, е било продиктувано от желанието й да поправи гена или да го излекува, след като го намери. И тя без съмнение днес е по-близо до целта си, отколкото преди десет години. Тя пише: „Аз съм оптимист, въпреки че бездната, през която ще трябва да преминем и в която ще сме в състояние само да предсказваме, без да можем да предотвратяваме, ще е много дълбока… Вярвам, че това си заслужава риска.“⁽⁴⁾

А самата Нанси Уекслър? Няколко пъти в края на осемдесетте години тя и по-възрастната й сестра Алис обсъждат с баща си Милтън дали някоя от тях трябва да се подложи на теста. Споровете били напрегнати, гневни и не водели до взимане на решение. Милтън бил против подлагането на тест, изтъквайки несигурността на теста и възможността от погрешна диагноза. Нанси била твърдо решена, че иска теста, но решителността й постепенно се изпарила, след като това вече било действително възможно. Алис е записала обсъжданията в дневника си, който по-късно се превърна в проникновената книга „Картиране на съдбата“. В крайна сметка нито една от двете жени не се е подложила на теста. Сега Нанси е на възрастта, на която на майка й е била поставена диагнозата.⁽¹³⁾