Сали Пачолок, Джефри Стюарт
А дали не е B12? (16) (Епидемия от погрешни диагнози)

Глава 12
Връзката между аутизма и B₁₂: когато ниското ниво на B₁₂ води до мозъчни нарушения в детска възраст

Какво трябва да знае всеки родител, педиатър, акушер и здравен работник, който се грижи за деца.

През годините сме чували много истории на хора, чийто живот е бил променен завинаги от неоткрития дефицит на B₁₂, но най-много ни разстройват случаите на бебета и деца. Заради закъснялата диагноза много от тях ще прекарат целия си живот осакатени, психически и физически, от тази опустошителна — а напълно предотвратима — болест.

В усилието си да повишим информираността относно този страшен проблем, неотдавна изготвихме кратък наръчник, в който подробно са изложени признаците, симптомите и последствията от педиатричния кобаламинов дефицит. Сега ви го предлагаме като глава от тази книга с надеждата да спасим живота на много деца в риск и да спестим трагедията и банкрута на техните семейства.

Убедени сме, че мозъчното увреждане вследствие дефицит на B₁₂ е една от тихите епидемии на XX век, заслужаваща сериозно изследване и внимание. Важно е лекарите, занимаващи се с деца със забавено развитие, никога да не забравят връзката между B₁₂ и аутизма, за която ще поговорим сега.

За непрофесионалните читатели част от информацията в тази глава може би ще прозвучи твърде техническа. Надяваме се обаче родителите да я прочетат и споделят с лекарите на децата си.

Проблемът:

Кобаламиновият дефицит (дефицитът на витамин B₁₂) е лесно лечимо заболяване, често оставащо недиагностицирано при бебетата и малките деца и повишаващо по този начин значително риска от трайно мозъчно увреждане. Ясно документирано е, че недостигът на B₁₂ води до забавяне на развитието, хипотония, изоставане във физическото развитие, понижен коефициент на интелигентност и умствено изоставане. Децата с този дефицит имат проблеми с речта, езика и общуването, както и с фината и грубата моторика. Магнитнорезонансната томография показва мозъчна атрофия и структурни нарушения, които често след терапия с B₁₂ се коригират. Ако обаче диагнозата се постави късно, в много случаи дори след терапия остава трайно увреждане на интелектуалните функции, а когнитивното и езиковото развитие често са сериозно забавени.

Признаците и симптомите на недоимъка на B₁₂ в детска възраст често напомнят тези на разстройствата от аутистичния спектър. Макар медицинската литература да изобилства от случаи на забавяне в развитието и умствено изоставане вследствие дефицит на B₁₂, не е известно колко деца, диагностицирани с разстройство от аутистичния спектър, всъщност страдат от неустановен кобаламинов дефицит. Наложително е здравните специалисти да назначават скрининг на всички рискови и симптоматични деца, за да се предотвратят погрешните диагнози, трайните мозъчни увреждания и доживотната инвалидност.

Мозъчното увреждане вследствие на дефицит на B₁₂ е една от неразпознатите епидемии на XXI век.

Разполагаме с ограничена информация за честотата на дефицита при по-големи деца в САЩ. Проучване на 3766 деца на възраст от 4 до 19 години (използващо данни от втората фаза на NHANES III 1991–1994 г.) установява, че 1 на 200 деца е със серумен B₁₂ под 200 pg/ml. Това ясно показва, че дефицитът се среща по-често, отколкото се смяташе. [1] Тревожно е, че честотата на случаите в кърмаческа и ранна детска възраст не е нито проучена, нито документирана, защото това е решаващият период за растежа и развитието на мозъка.

Възникване и развитие на кобаламиновия дефицит при бебета и малки деца

При възрастните симптомите на дефицит на B₁₂ често се разбиват бавно в течение на месеци или години. Ако в началото организмът разполага с достатъчно запаси, може да минат две до шест години до появата на дефицит. Нормалният запас от B₁₂ в черния дроб на възрастен индивид е приблизително 2500 µg. Собственият запас при новородените на майки с B₁₂ в норма е едва 25 µg, което се смята за достатъчно да покрие всички метаболитни нужди през първата година от живота им. Бебетата на кърмещи майки с дефицит обаче, независимо от причината — хранителни предпочитания (напр. вегетарианство), болестни състояния (напр. пернициозна анемия, синдром на скъсеното черво, цьолиакия) или хирургични интервенции (като поставяне на байпас на стомаха или частична резекция на илеума), могат да са със значително по-ниски запаси от B₁₂ и да развият дефицит още през първите месеци след раждането. Възможно е субоптимални нива да се наблюдават и при бебета, родени от майки с дефицит, въпреки че са хранени с адаптирано мляко, тъй като количеството на B₁₂ във формулата не достига за коригиране на дефицита.

В сравнение с възрастните, бебетата с кобаламинов дефицит обикновено развиват симптоми доста по-бързо. Много деца страдат от дефицит още преди раждането поради неустановен дефицит на майката или вроден дефект на метаболизма. Този недостиг се влошава още повече, ако бебето се кърми от майка с недиагностициран дефицит на B₁₂.

Симптомите на дефицит на B₁₂ при бебетата и малките деца често се тълкуват погрешно. Раздразнителността или стомашните симптоми например лесно могат да бъдат взети за колики или гастроентерит. Апатичното, пасивно бебе минава за „лесно“ и „послушно“. Други симптоми на дефицит на B₁₂ в кърмаческа възраст са недостатъчен растеж на главата, слабо наддаване на тегло, често повръщане, сънливост, проблеми с преглъщането, констипация и тремори. С времето дефицитът води до изоставане във физическото развитие и при липса на навременно лечение може да причини кома или смърт. Бебетата са по-уязвими в сравнение с възрастните и към трайни мозъчни увреждания, защото централната им нервна система все още се развива.

Децата с дефицит на B₁₂ изостават в развитието на речта, езика и социалното общуване.

Ако дефицитът на B₁₂ остане неоткрит в бебешка възраст, но в първите години от живота на детето започне терапия, тя може да доведе до бързо подобрение, но отделни части от мозъка да останат увредени и вследствие на което да останат затруднения с фината моторика, по-нисък коефициент на интелигентност, речеви и езикови дефицити, забавяне в развитието и поведенчески проблеми. „Дефицитът на B₁₂ в кърмаческа възраст може да причини трайно неврологично увреждане, дори суплементацията да доведе до бързо коригиране на мозъчната атрофия и ЕЕГ абнормностите“ (Arch Dis Child Aug. 1997, 77:133-139). Степента на възстановяване и нивото на функциониране след терапията зависят от възрастта, в която се е появил дефицитът на B₁₂ от тежестта и продължителността му, както и от възрастта, в която е започнато лечение.

Няколко случая на кобаламинов дефицит в медицинската литература при бебета и деца

Момче на 15 месеца е диагностицирано с дефицит на B₁₂. Развива се нормално до 8 месечна възраст. Родителите съобщават за раздразнителност и апатичност, лошо хранене и сънливост преди постъпването му в спешно отделение. Установени са изразена хипотония, хепатомегалия, лека анемия и макроцитоза. Психометричното изследване на 5 годишна възраст показва гранични интелектуални способности.

Graham, S.M., et al. Long-term neurologic consequences of nutritional vitamin B₁₂ deficiency in infants (J Pediatr. Nov. 1992, 121:710-4).

* * *

Момче на 8 месеца — поставена му е диагноза дефицит на B₁₂. ЕЕГ показва дифузна активност на бавните вълни. Не фокусира очи, не следи с поглед, показва преувеличена стресова реакция. Обиколката на главата и теглото му са под третия персентил. Реакцията му към терапията с B₁₂ е — обиколката на главата нараства до 90-ия персентил, изчезват хореоатетозните движения и се подобрява развитието му. На 2,5 години има изоставане в речта, а на 5 — умерено до гранично забавяне в интелектуалното развитие.

Graham, S.M., et al. Long-term neurologic consequences of nutritional vitamin B₁₂ deficiency in infants (J Pediatr. Nov. 1992, 121:710-4).

* * *

Момче на 15 месеца е диагностицирано с дефицит на B₁₂ (изоставане във физическото развитие, хипотония, забавено умствено развитие). Компютърната томография на мозъка показва разширени субарахноидални пространства, говорещи за мозъчна атрофия. Контролният преглед на 21-ия месец показва устойчиво подобрение — детето върви за ръка и казва десетина думи.

Graham, S.M., et al. Long-term neurologic consequences of nutritional vitamin B₁₂ deficiency in infants (J Pediatr. Nov. 1992, 121:710-4).

* * *

Момиче на 9 месеца показва изоставане в развитието, слабост, анорексия, тремор и миоклонични потрепвания на крайниците. Има абнормни данни от ЕЕГ и компютърната томография на мозъка разкрива изразено разширение на церебралните вентрикули и мозъчна атрофия.

Avinoam, R., et al. Cobalamin deficiency in a breast-fed infant of a vegetarian mother (IMAJ 2003, 5:534-536).

* * *

При момче на 14 месеца магнитнорезонансната томография показва тежка фронтална и фронтопариетална краниална атрофия вследствие дефицит на B₁₂. След 6-седмично лечение се наблюдава нормална ЕЕГ, а на краниалната МРТ след 10 седмици се установява пълно изчезване на всички структурни аномалии. „Когнитивното и езиковото развитие на 2 годишна възраст остава значително забавено“.

Von Schenck, U., et al. Persistence of neurological damage induced by dietary vitamin B₁₂ deficiency in infancy (Arch Dis Child 1997, 77:137-139).

* * *

Момче на 30 месеца е със забавено физическо и умствено развитие. На 9 месечна възраст родителите и лекарят му са обезпокоени от растежа и развитието му. Проявява абнормни движения с езика. На 11 месеца са документирани слаби моторни и говорни умения. На 30 месеца детето е диагностицирано и започва лечение. Наваксва с моторните умения и завършва назначената физиотерапия, но се нуждае от непрекъсната говорна и трудотерапия. На 36 месеца (6 месеца след началото на лечението с B₁₂) все още се забелязва изоставане в речта и фината моторика.

Muhammad, R., et al. Neurologic impairment in children associated with maternal dietary deficiency of cobalamin. Georgia, 2001 (MMWR Weekly Jan. 31, 2003; 52(04):61-64).

* * *

Момиче на 9 години и две момчета на 8 и 6 години са диагностицирани с дефицит на B₁₂ и всички са лекувани преди 15 месечна възраст. И трите деца показват коефициент на интелигентност около 70. Учените смятат, че първите двама пациенти са избегнали сериозните ефекти на забавяне в развитието и умствено изоставане благодарение на спорадични дози от 1 mg B₁₂, прилагани в началните етапи на лечението заради подозирана цьолиакия и тест на Шилинг. „Въпреки това фактът, че коефициентите им на интелигентност са на долната граница на нормата (около 70), показва, че в даден момент може би е настъпило леко церебрално увреждане.“

McNicholl, В., Egan, В. Congenital pernicious anemia: effects on growth, brain, and absorption of B₁₂ (Pediatrics vol. 42, №1, July 1968).

* * *

Момче на 8 месеца става раздразнително и апатично между 3-тия и 6-ия месец, спира да се усмихва и общува. На 6 месеца има безизразен, празен поглед, слаб контрол на главата, не прави опити да играе с ръце и крака. Извършва неволни дъвкателни движения с уста и въртеливи движения с ръце. Компютърната томография на мозъка, направена на 8 месеца, показва изразена церебрална атрофия и умерено уголемяване на вентрикулите. На ЕЕГ се установяват увеличение на бавните вълни. Поставена е диагноза дефицит на B₁₂ и е назначена терапия. През следващите месеци се наблюдава устойчиво подобрение. На 10 месеца детето сяда, общува, бърбори и хваща играчки. На 12 месеца пълзи, а на 14 се надига и ходи, като се държи за мебелите. На 17 месеца ЕЕГ е без отклонения, но момчето все още не ходи самостоятелно. Според неврологичния преглед и психометричното изследване развитието му е като на дете на 11 месеца.

Wighton, М.С., et al. Brain Damage in infancy and dietary vitamin B₁₂ deficiency. (Med. J. Aust. 1979, 2:1-3).

 

 

Когато кърмеща майка с кобаламинов дефицит премине към адаптирано мляко или твърда храна, детето може да започне да си набавя известни количества от витамина, но те няма да са достатъчни за коригиране на съществуващия вече дефицит. Минималното съдържание на B₁₂ в адаптираните млека и твърдите храни ще предпазят детето от изоставане в развитието или смърт, но няма да могат да възстановят запасите, необходими за така важния растеж и развитие на мозъка.

Доказателства за връзката между кобаламиновия дефицит и аутизма

Понастоящем аутизмът достига епидемични размери. През 2007 г. Центровете за контрол и превенция на болестите съобщават, че „Десетилетия наред най-добрите оценки за честотата на аутизма бяха от 4 до 5 случая на 10 000 деца. По-новите проучвания в много страни, използващи съвременни диагностични критерии и различни методики, показват честота на разстройствата от аутистичния спектър между 1 на 500 до 1 на 166 деца“. През 2007 г. Рик Роленс, съосновател на U.C. Davies M.I.N.D. Institute, казва: „Преди двадесет години в системата на Калифорния имаше 2273 души с аутизъм. Днес те са 32 809“. През 2010 г. се смята, че децата аутисти са 1 на 110.

Примери за кобаламинов дефицит и аутистични симптоми

През 1997 г. в спешното отделение беше докарано 14 месечно момченце в кома. Установен бе тежък дефицит на B₁₂ със значителна мозъчна атрофия, визуализирана на МРТ. Момчето дойде в съзнание часове след началото на терапията, а на третия ден от инжекциите с B₁₂ вече можеше да ходи, да се храни, да пие и беше изписано. МРТ на мозъка 10 седмици по-късно показа, че всички структурни мозъчни абнормности са изчезнали, но пациентът продължаваше да показва неврологични увреждания. На двегодишна възраст все още се наблюдаваше психомоторно изоставане, възбудимост и слаба концентрация. Не изговаряше никакви думи.

Von Schenck, U., et al. Persistence of neurological damage induced by dietary vitamin B₁₂ deficiency in infancy (Arch Dis Child 1997, 77:137-139).

* * *

Неотдавна се свързах с майките на две деца, чиито случаи ми бяха представени. Към момента на разговора бяха изминали съответно 5 и 12 години от терапията. Дефицитът и при двете е установен твърде късно, за да се коригират всички симптоми. Въпреки че в медицинските и училищните досиета на двете деца е записано „нисък коефициент на интелигентност“ и „забавено развитие“ вследствие хроничен дефицит на B₁₂, майките описваха поведението им като поразително сходно с класическите симптоми на аутизъм (фиксиране върху въртящи се обекти, обсесия от определени предмети, ходене на пръсти, астериксис, социални/поведенчески проблеми, повтарящо се и ритуал истинно поведение). Освен това, когато децата са тествани от лицензирани специалисти, които не са знаели за дефицита им на B₁₂, се оказва, че и двете отговарят на критериите за обучение в специализирани класове и са определени като аутисти.

 

 

Налице са сериозни доказателства за ролята на кобаламиновия дефицит в епидемията разстройства от аутистичния спектър. Ето част от тях:

• Признаците и симптомите при дефицит на B₁₂ силно наподобяват тези на аутизма. Дефицитът на B₁₂ при децата води до забавяне в развитието, проблеми с фината и грубата моторика и по-нисък коефициент на интелигентност, което се наблюдава и при децата с аутизъм. Както децата с аутизъм, така и тези с дефицит на B₁₂ имат затруднения с говора и езика. Дефицитът на B₁₂ може да доведе също до незаинтересованост към външния свят и затваряне в себе си.

• Много лекари споделят, че инжекциите с B₁₂ облекчават аутистичните симптоми при значителна част от пациентите. Един от тези специалисти, д-р Джеймс Нюбрандър, съобщава, че 94% от пациентите му аутисти се подобряват след прием на метилкобаламин (форма на B₁₂). Такова подобрение се установява и при деца, лекувани с инжекции с хидроксикобаламин.

Налице са сериозни доказателства за ролята на дефицита на B₁₂ в епидемичното разрастване на разстройствата от аутистичния спектър.

• Тъй като лекарите често назначават терапия с B₁₂ на деца с аутизъм без достатъчно предварителни изследвания, все още нямаме точна статистика за броя на пациентите с реален дефицит на B₁₂. Пилотно проучване обаче установява повишена метилмалонова киселина (ММК) в урината при 19% от група деца с аутизъм. Лично сме изследвали осем деца с аутистични симптоми (роднини, приятели, приятели на приятели) и седем от тях имаха повишена ММК в урината — доказателство за дефицит на B₁₂. От седемте деца пет бяха лекувани с B₁₂ и всички показаха подобрение (в различна степен в зависимост от тежестта на дефицита и възрастта при поставянето на диагнозата).

• Много деца аутисти се подобряват след преминаване към безглутенова диета. Добре известно е, че деца с глутенова непоносимост, или цьолиакия, имат под оптимални нива или дори откровен дефицит на B₁₂, както и че с възстановяването на лигавицата на тънкото черво се възстановява и усвояването на B₁₂. Следователно, подобрението при децата с аутизъм от безглутеновата диета може да е резултат от подобреното усвояване на B₁₂.

Натрупващи се рискови фактори за педиатричен дефицит на B₁₂

Повечето случаи на кобаламинов дефицит при бебета и деца са следствие от дефицит при майката по бреме на бременността и/или кърменето. Жените в детеродна възраст са изложени на много рискови фактори за дефицит на B₁₂, които при това се увеличават:

• Повишава се броят на жените, спазващи вегански, вегетариански или друг хранителен режим (суровоядство, макробиотична диета, нискокалорийна диета и др.), които драстично намаляват приема на витамин B₁₂. Много от тези жени консумират храни като темпех и спирулина поради твърденията, че са богати на B₁₂, но те всъщност съдържат негови аналози, възпрепятстващи усвояването на истинския витамин. Дори жени, отказали се от бедните на B₁₂ хранителни навици и върнали се към диета, подсигуряваща по-голямо количество B₁₂, могат да останат с дефицит години наред, ако приемът е недостатъчен, за да възстанови намалелите им запаси.

• Много жени в детеродна възраст страдат от недиагностициран дефицит на B₁₂ вследствие на проблем с усвояването (автоимунна пернициозна анемия, цъолиакия, болест на Крон, Н. pylori, бактериален свръхрастеж в тънкото черво, стомашно-чревна операция, стомашен байпас за намаляване на теглото и др.).

• Все повече млади жени приемат метформин, инхибитори на протонната помпа, H-2 блокери или големи количества антиациди. Всички тези медикаменти затрудняват усвояването на B₁₂.

• Днес кърмят повече жени, отколкото преди 30 години. Макар това да е здравословна тенденция, кърмените деца са в по-голям риск от дефицит на B₁₂, отколкото хранените с адаптирано мляко. Причината е, че жените не преминават скрининг за дефицит на B₁₂ нито по време на бременността, нито след раждането и в периода на лактация.

• Повишен риск от дефицит на B₁₂ има и при жените, които забременяват скоро след предишно раждане.

• Ваксините, съдържащи като консервант живак (включително Rho-GAM, против тетанус и дифтерия, манту и противогрипни ваксини), се свързваш с витамин B₁₂, с което намаляват запасите му в женския организъм.

• Въглеводородите от замърсяването в околната среда могат да понижат нивата на B₁₂, също както и тютюнопушенето, заради цианида, който се свързва с кобаламина и намалява запасите в организма.

• Днес жените приемат високи дози фолиева киселина преди и по време на бременността и кърменето, фолиевата киселина маскира признаците на анемия и макроцитоза, които макар и да не са задължителни при дефицит на B₁₂, ако се проявят, могат да насочат лекаря към същината на проблема. Освен това през 1998 г. федералната агенция по храните и лекарствата започна обогатяване на всички зърнени храни с фолиева киселина, за да намали честотата на вродените дефекти, а това също може да маскира дефицита на B₁₂.

• Анорексията и булимията, срещащи се все по-често сред жените, също могат да доведат до дефицит на B₁₂. Жените, които се възстановяват от хранителни разстройства, могат да останат с дефицит в продължение на месеци и даже години след това.

• Излагането на жени в детеродна възраст на диазотен оксид (райски газ) допринася за намаляването на запасите им от B₁₂ и може да доведе до недостиг. Диазотният оксид, който деактивира B₁₂, се използва рутинно при спешни цезарови сечения. Някои жени пък го използват като наркотик (сравнително ново явление) и така увеличават риска си от кобаламинов дефицит.

Много здравни специалисти погрешно смятат, че пренаталните витамини, предписвани на бременните жени, значително намаляват опасността от дефицит на B₁₂, но те не съдържат достатъчни количества витамин B₁₂, за да коригират евентуален проблем.

Съвременни недостатъци в диагностицирането на педиатричния дефицит на B₁₂

В продължение на повече от век медицинската литература ясно очертава ефектите на кобаламиновия дефицит върху мозъка и нервната система: церебрална атрофия, демиелинизация, дегенерация на невроните на мозъчната кора, намалено производство на невротрансмитери и др. Дефицитът на B₁₂ води до различни невропсихични проявления като депресия, апатия, параноя, халюцинации, психоза, самонараняване, парестезия, проблеми с баланса и походката, тремор, невропатия, нарушения на зрението, вкуса, обонянието и слуха, световъртеж и вертиго.

За съжаление, обичайната диагностична практика е изследване за дефицит на B₁₂ само при наличието на анемия и макроцитоза. Те обаче могат да не се установят дори при хора с напреднал дефицит. Това важи с особена сила днес, когато храните са силно обогатени с фолиева киселина, маскираща хематологичните ефекти от дефицита на B₁₂. Нещо повече, много жени страдат от железен дефицит, който, също като таласемията и сърповидно-клетъчната анемия, може да маскира дефицита на B₁₂.

Забележка: някои от децата, описани в медицинските журнали, са с макроцитоза, което е известен признак за дефицит на B₁₂, но в началото лекарите им все пак не са го установили. Неглижирайки изследванията и лечението, те са допуснали дефицитът да се влоши до настъпването на тежки неврологични признаци и симптоми, както и мозъчна атрофия, доказана с компютърна или магнитнорезонансна томография.

Не е известна честотата на случаите на дефицит на B₁₂ сред децата под четиригодишна възраст. Не съществуват и стандарти за скрининг и диагностициране на дефицита при бременните и кърмачките. ММК в урината — неинвазивно изследване, подпомагащо установяването на недостига на B₁₂ при бебета и деца, рядко се прилага. Пълната кръвна картина, в която се търси анемия и макроцитоза, е неуместен и късен скринингов инструмент. Съвременната долна граница за серумен B₁₂ за всички възрастови групи е прекалено ниска и е наложително да се промени. Това е особено значим проблем при бебетата и малките деца във важния период на растеж и развитие на мозъка. Ето защо в изследването на бебета и малки деца трябва да се включва и ММК в урината. Така са открити много случаи на дефицит, при които серумният B₁₂ е бил в „норма“.

B₁₂ и ММК в урината при педиатрични пациенти: някои находки

При деца е уместно да се направи изследване на метилмалонова киселина (ММК) в урината. В таблица 1 ще видите резултатите за серумния B₁₂ и ММК в урината на 9 деца, диагностицирани с различни степени на забавено развитие.

Таблица 1. ММК в урината и серумен B₁₂ при деца.

Случай	Възраст	Пол	Bl2 >200 pg/ml	ММК в урина <3,8 µmol/l	ММК в серум <0,4 µmol/l	Нсу <14 µmol/l
1	25 м.	м	130	28,9		89,2
2	10 м.	м	257	26,4	8,0
3	3 г.	м	643	4,1		9
4	3 г.	ж	1894	5,5
5	3 г.	м	505	12,1	0,8	10
6	4 г.	м	608	4,2		10,3
7	10 м.	м	209	16,4	1,70	7,3
8	14 м.	ж	64	+4 сигнификантно повишение	12,6	46,2
9	10 г.	м	997	4,4

Всички деца показват повишена ММК в урината, но само две — ниски нива на B₁₂. Две деца са с резултати за B₁₂ в сивата зона. Иначе казано, пет деца са щели да останат без терапия заради висок серумен B₁₂, дори над сивата зона. Всички деца са със симптоми, поради което са назначени изследванията.

И деветте деца са се повлияли от терапията с B₁₂, макар и в различна степен. Две деца (1 и 8) страдат от тежки мозъчни увреждания поради късното откриване на недоимъка на B₁₂.

И при двете е доказан недостиг вследствие на кобаламинов дефицит при майката, а не поради вроден дефект на метаболизма.

И двете майки посещават консултация за бременни, приемат витамини и кърмят. Едната е лакто-ово-вегетарианка, другата не е вегетарианка.

Тази група от деветима пациенти показва, че при подозрение за дефицит на B₁₂ при бебета и деца следва да се включи и изследване на ММК в урината. Явлението е по-рядко при възрастните (висок серумен B₁₂ или над сивата зона и повишена ММК). Необходими са проучвания за серумния B₁₂, ММК в урината и холотранскобаламина, за да се определи кое изследване или комбинация от изследвания са най-точни и стойностно ефективни за диагностициране на кобаламинов дефицит при деца и възрастни.

Norman Clinical Laboratory, Inc. анализират данните си от изследвания за дефицит на B₁₂ чрез ММК в урината на бебета и деца през 2006 и 2007 г. Резултатите показват, че 17 от 30 деца (56%) имат повишена ММК, говореща за дефицит на витамин B₁₂ (таблица 2). Децата са изследвани заради проявени симптоми, забавяне в развитието или риск от дефицит на B₁₂. По-долу ще видите данните на 17 деца с кобаламинов дефицит (71% момчета и 29% момичета) и техните резултати за ММК в урината (при норма <3,8 µmol/l).

Таблица 2. Положителни резултати за ММК в урината на деца с изоставане в развитието 2006–2007 г.

Случай	Възраст	Пол	ММК в урина	Случай	Възраст	Пол	ММК в урина
1	10 г.	ж	4,4	10	2 г.	м	19,9
2	8 г.	м	4,7	11	2 г.	м	35,7
3	3 м.	м	20	12	5 г.	м	4,6
4	3 г.	м	41	13	10 м.	м	26,4
5	4 г.	м	5,6	14	22 м.	ж	33,3
6	4 г.	м	4,2	15	10 г.	м	4,4
7	4 г.	м	5,1	16	3 г., 10 мес.	м	56,0
8	4 г.	ж	5,3	17	10 г.	ж	8,3
9	9 г.	ж	5,2

Последствия от късната диагноза

В медицинската литература е описан случаят на момичета с дефицит на B₁₂, при което се наблюдават изоставане в развитието, силно повишена ММК в урината и нисък серумен B₁₂. Диагнозата е поставена на 15 месечна възраст, но магнитнорезонансната томография на този етап показва „глобална церебрална атрофия“. Веднага е назначена инжекционна терапия с хидроксикобаламин. На 28 месечна възраст фината й моторика съответства на 9 месеца, а грубата — на 18. Експресивният й език отговаря на 10 месеца, а рецептивният — на 12. На 32 месеца отбелязва напредък в развитието, но все още страда от изоставане, особено по отношение на говора и езика.

Muhammad, R., et al. Neurologic impairment in children associated with maternal dietary deficiency of cobalamin. Georgia, 2001, MMWR Weekly Jan. 31, 2003, 52(04):61-64.

 

 

Изследванията показват, че възрастни със серумни нива на B₁₂ под 550–600 pg/ml са с начален дефицит на B₁₂. (Това е документирано чрез съпоставка на серумния B₁₂ на пациентите с B₁₂ в гръбначномозъчната им течност.) Според д-р Джон Домис серумният B₁₂ при бебета и малки деца трябва да е значително над 1000 pg/ml. „Хората и другите бозайници се раждат със серумни нива от около 2000 pg/ml — пише той, — които постепенно намаляват през живота им“. (Dommisse, J.V. The Experts Speak Interviews: Psychiatry and vitamin B₁₂ deficient. Clinical Pearls News March 1998, 51–52). Повечето лекари обаче (включително тези в САЩ, Великобритания и Австралия) обикновено не се замислят за тази диагноза, независимо от възрастта на пациента, освен ако серумният B₁₂ не е под 200 pg/ml за САЩ или под 180 pg/ml за Великобритания. В резултат на това педиатричните пациенти с кобаламинов дефицит често остават неоткрити с месеци и години. Когато най-после е поставена диагноза, обикновено е твърде късно за пълно коригиране на настъпилото мозъчно увреждане.

Изследванията в по-късните детски години може да не разкрият толкова драматичен дефицит, както в ранните или при първите прояви на аутизъм или забавено развитие, защото, ако детето започне да приема B₁₂ от храни и добавки (например при преминаване от кърма към адаптирано мляко или прием на детски витамини), стойностите му могат да се повишат. Стандартните количества B₁₂ в храната и добавките обаче не са достатъчни, за да възстановят запасите на организма, а и често не се осигуряват навреме в критичния период на развитие на мозъка, за да се коригират настъпилите вече увреждания.

Аргументи в полза на изследването на ролята на кобаламиновия дефицит при разстройства от аутистичния спектър

Диагностицирането на дефицит на B₁₂ чрез ММК в урината е просто, неинвазивно и относително евтино (около 150 долара). Лечението на дефицита е още по-евтино — по няколко долара месечно. Грижите за човек с аутизъм през целия му живот, от друга страна, възлизат приблизително на 3,2 млн. долара. Очевидно е, че ако значителен процент от случаите с аутизъм включват дефицит на B₁₂, установяването на този проблем и предприемането на стъпки за предотвратяването или лечението му при бебета и деца би довело до огромни финансови икономии за обществото, но най-вече би спасило живота и здравето на много деца.

Ако изследванията покажат, че кобаламиновият дефицит е ключов фактор за разстройствата от аутистичния спектър, то те могат да се редуцират чрез следните мерки:

1. Скрининг на майките и децата на определени интервали от време.

2. Повишаване дозата на B₁₂ в пренаталните витамини от 12 на 1000 µg и повишаване на съдържанието на витамина в бебешките млека, като се използва метил-B₁₂. Успоредно с пренаталните витамини следва да се приема B₁₂ в много по-високи дози (1000 µg вместо 16 µg), като се използва метил-B₁₂ вместо цианокобаламин.

3. Обучаване на медицинските специалисти за ползата от изследването на ММК в урината успоредно със серумния B₁₂, вместо да се разчита само на по-неточни изследвания като пълна кръвна картина. Резултатите от серумния B₁₂ щяха да са по-надеждни, ако за долна граница на нормата при възрастни се приемат стойности от 450 pg/ml (вместо сегашните 200 pg/ml за САЩ), а за бебета и деца — до 1000 pg/ml.

4. Образоване на клиницистите за ефектите от дефицита на B₁₂ при жените и децата.

5. Специално внимание към грижите и скрининга на майки във висок риск, включително веганки и вегетарианки, жени с хранителни разстройства, стомашно-чревни проблеми, автоимунни заболявания и операция за поставяне на стомашен байпас. На скрининг подлежат и жените, претърпели спешно цезарово сечение или медицински и стоматологични процедури, свързани с употребата на диазотен оксид преди или по време на бременността и кърменето.

6. Обучаване на кърмещите майки за значението на B₁₂ и проследяване на статуса им.

7. Предупреждаване на майките да не използват прекомерно микровълновата фурна за затопляне на кърма, адаптирано мляко и бебешки храни, тъй като така частично се унищожава B₁₂ в млякото и месото (Agricultural and Food Chemistry, 1998).

8. Незабавен скрининг за B₁₂ на всяко дете, за което лекар или родител изразява безпокойство във връзка с развитието, недостатъчно нарастване на обиколката на главата и незадоволително наддаване на тегло.

9. Избягване на употребата на диазотен оксид при медицински и стоматологични процедури на бебета и деца, а когато това е невъзможно, преди постоперативно приложение на високи дози B₁₂.

10. Избягване употребата на педиатрични имунизации/ваксини, съдържащи живак. Тимерозалът взаимодейства с фолат зависимото метилиране, като инхибира биосинтеза на активната форма на B₁₂ (метилкобаламин). Друг вариант е прилагането на високи дози B₁₂ преди и след ваксинацията.

Грижите за човек с аутизъм през целия му живот възлизат приблизително на 3,2 млн. долара.

Тези мерки могат да бъдат възприети лесно и за кратък срок от време, при това на минимална цена за здравната система. За сметка на това и финансовите икономии и спасените животи ще са неизмерими.

Разстройствата от аутистичния спектър имат най-различни причини и дефицитът на B₁₂ е само едно парченце от пъзела — само че най-лечимото и предотвратено парченце. Затова, като се имат предвид размерите на епидемията от аутизъм и опустошителните й социални и финансови аспекти, от жизнено значение е веднага да се захванем с изследването на връзката между аутизма и B₁₂.

Въпроси за B₁₂ и разстройствата от аутистичния спектър — все още без отговор

За да оценим действително връзката между дефицита на B₁₂ и аутизма, е необходимо да отговорим на следните въпроси:

1. Колко деца, диагностицирани с разстройства от аутистичния спектър или первазивно разстройство на развитието, страдат от неустановен дефицит на B₁₂?

2. Възможно ли е хроничните субоптимални нива на B₁₂ по време на феталното развитие и/или в кърмаческа възраст да причинят леки мозъчни увреждания, проявяващи се като високо функциониращ аутизъм?

3. Какъв ще е ефектът от универсалния скрининг за B₁₂ на деца със забавено развитие за идентифицирането на случаите на обратими симптоми, диагностицирани като „нелечим аутизъм“?

4. Ще доведе ли скринингът за B₁₂ на бебета и малки деца, както и на бременните, родилките и кърмещите до значително намаляване на случаите на аутизъм и забавено развитие?

5. Може ли терапията с високи дози метил-B₁₂ (1000 µg дневно) преди зачеване, по време на бременност и в периода на лактация да редуцира увеличаващите се случаи на аутизъм?

6. Трябва ли бременните да получават ежемесечни инжекции с B₁₂? (Много жени, родили през 60-те години на XX век, споделят, че акушерите им са прилагали такива преди и по време на бременността.)

7. Трябва ли долната граница за серумния B₁₂ при бебета и малки деца да бъде повишена поне до 1000 pg/ml?

8. Дали някои случаи на церебрална парализа са причинени от неизвестен дефицит на B₁₂, увредил мозъка по време на феталното развитие? Правят ли се изследвания, за да се изключи като първа възможност за заболяването недоимъкът на B₁₂ при пациенти с церебрална парализа?

 

 

Няма как да намерим отговорите на тези въпроси, докато не ги потърсим. В момента повечето медици не са запознати с невропсихиатричните проявления на кобаламиновия дефицит и ролята му за нарушенията на развитието (и най-вече аутизма). Малцината лекари, които ги познават, обикновено назначават високи дози кобаламин на децата с аутизъм, без предварително да изследват статуса им на B₁₂. Въпреки добрите им намерения, поради това ние не разполагаме с важна информация за ролята на B₁₂ при аутизма. Същото важи за родителите, които самоволно лекуват децата си с B₁₂, без преди това да са ги изследвали.

Поради пренебрежението на медицинската общност към проблема с дефицита на B₁₂, или в най-добрия случай, произволното назначаване на терапия без предварителни изследвания, хиляди деца с дефицит остават недиагностицирани, погрешно диагностицирани или неправилно лекувани. Наложително е да започнем да проучваме, документираме и да докладваме реалните случаи и честота на кобаламинов дефицит при децата (особено когато са налице симптоми на аутизъм и забавено развитие) и жените в детеродна възраст, за да можем да определим величината на проблема и да предприемем необходимите стъпки за решаването му. Много важно е също така да преразгледаме съществуващите стандарти, за да отразим решаващата роля на B₁₂ за психичното и физическото здраве на децата и техните майки.

Факти за дефицита на B₁₂ при децата

1. Недостигът на B₁₂ по време на бременността се свързва с негативни последствия, включително дефекти на невралната тръба, преждевременно раждане, вътреутробно изоставане в развитието и повтарящи се спонтанни аборти.

2. Най-често срещаната причина за дефицит на B₁₂ при малки деца е хранителен дефицит при майката. Първите проявления обикновено се наблюдават при кърмачетата между 4 и 8 месечна възраст.

3. Витамин B₁₂ е необходим за нормалния растеж и развитие на бебетата и децата.

4. Документирани са церебрални и гръбначномозъчни лезии вследствие дефицит на B₁₂.

5. Ако не се лекуват, дефицитът на B₁₂ може да причини неврологични увреждания. За предотвратяването им от решаващо значение е ранната диагноза. Бебетата са по-уязвими към трайни увреждания.

6. Дефицитът на B₁₂ при бебетата и децата води до по-нисък коефициент на интелигентност.

7. Дефицитът на B₁₂ може да причини умствено изоставане.

8. Дефицитът на B₁₂ може бързо да доведе до изоставане във физическото развитие, а при липса на своевременно лечение — до кома и смърт.

9. Високите дози фолиева киселина (предписвани на всички бременни жени) маскират обичайните признаци на дефицит на B₁₂ в кръвната картина (анемия и/или макроцитоза).

10. Много жени в детеродна възраст са с недиагностицирана цъолиакия, автоимунна пернициозна анемия или дефицит на B₁₂ вследствие на други причини (предимно диетични). Техните деца са във висок риск от дефицит на B₁₂. Кърменето в този случай увеличава вероятността от мозъчно увреждане.

11. Децата, при които е установен дефицит на B₁₂ и е започната терапия, имат по-нисък коефициент на интелигентност, „което показва, че на даден етап може да е настъпило леко мозъчно увреждане: това може да се е случило в края на първите години от живота им, когато са показали регрес или забавяне в моторното развитие, или по време на дългите периоди без B₁₂“ (McNicholl, В., Egan, В. Congenital pernicious anemia: effects on growth, brain, and absorption of B₁₂. Pediatrics Vol 42, Nol 1, July 1968:149-156). Според проучване на деца на вегетарианци пониженият коефициент на интелигентност е често срещан при деца с дефицит на B₁₂ през ранното им развитие, дори впоследствие да получават достатъчни количества от витамина.

12. Все по-често на бебета и малки деца се назначават инхибитори на протонната помпа поради гастроезофагеален рефлукс (ГЕР). Хроничната употреба на тези медикаменти води до дефицит на B₁₂.

Ключови моменти за диагностицирането

Недиагностицираният кобаламинов дефицит при бебетата води до необратими неврологични увреждания. Дефицитът на B₁₂ е прогресивен, свързан с различни увреждания на главния и гръбначния мозък и периферните нерви в зависимост от продължителността на състоянието. Този дефицит е сред малкото потенциално обратими причини за неврологични увреждания при своевременно установяване и правилно лечение. Ранната диагноза и терапия могат да предотвратят сериозни последици в дългосрочен план.

Дефицитът на B₁₂ е сред малкото потенциално обратими причини за неврологични увреждания при своевременно установяване и правилно лечение.

Дефицитът на витамин B₁₂ при бебетата и малките деца може да има следните неврологични и хематологични признаци и симптоми:

1. Забавяне в развитието

2. Регрес в развитието

3. Недостатъчна социализация

4. Незадоволителни моторни умения

5. Забавяне в езиковото развитие

6. Проблеми с говора

7. Нисък коефициент на интелигентност

8. Умствено изоставане

9. Раздразнителност

10. Слабост

11. Хипотония

12. Атаксия

13. Апатия

14. Тремор

15. Миоклонус на главата, крайниците и езика

16. Неволеви движения

17. Гърчове

18. Анорексия?

19. Изоставане във физическото развитие

20. Незадоволително наддаване на тегло

21. Незадоволителен растеж на главата (микроцефалия)

22. Анемия (не е задължителна)

23. Панцитопения

24. Макроцитоза (не е задължителна; възможно е и да бъде маскирана)

Често срещани находки:

1. Абнормна компютърна томография на мозъка — церебрална мозъчна атрофия, уголемени вентрикули

2. Абнормна магнитнорезонансна томография на мозъка — церебрална мозъчна атрофия, уголемени вентрикули

3. Абнормна ЕЕГ — генерализирана бавна активност

Човешките измерения на стойността на недиагностицирания педиатричен дефицит на B₁₂

Информацията в тази глава очертава медицинските аспекти на придобитите мозъчни увреждания в резултат от кобаламинов дефицит в ранна възраст. За да покажем каква е стойността на този проблем в човешки измерения, ще завършим с историите на две деца, пострадали от недостига на този важен витамин. Едната е с щастлив край. Другата, за съжаление — не.

Историята на Джак

През март 2006 г. ни потърси Кели. Десетмесечният й син Джак имаше окултна спина бифида и спинален дисрафизъм. Назначена му бе операция след седмица в Мичиганския университет. Свекървата на Кели бе попаднала на първото издание на тази книга и беше настояла майката веднага да прочете главата, посветена на децата.

След разговора си с нас Кели реши да изследва Джак за дефицит на B₁₂ поради незадоволителното нарастване на главата му и изоставането в развитието. Тревожеше се и от предстоящата операция и употребата на диазотен оксид. Тя изпрати уринната проба на детето в Norman Clinical Laboratory, Inc., където изследването показа значително повишена ММК (26,4 µmol/l). Това накара Кели да се върне при педиатъра и детския гастроентеролог, за да назначат терапия на Джак.

Ръководителят на неврохирургичното отделение отложи операцията, заявявайки, че „дефицитът на B₁₂ може да доведе до неврологични усложнения“. Въпреки това няколко специалисти отказаха да назначат кобаламинова терапия, защото не било „стандартен протокол“, макар и да признаваха, че не би навредило.

„Казаха ми, че синът ми си е добре и не бива да предприемаме нищо — споделя Кели. — Казаха ми, че изследванията варират и са субективни. Казаха ми, че нивата му са в нормата и че след като няма анемия и мегалобласти, значи няма и дефицит на B₁₂. Казаха ми, че повишената ММК е само индикатор за метаболитно състояние, наречено метилмалонова ацидурия. И всичко това, за съжаление, се оказа абсолютно невярно.“

За щастие, Кели беше въоръжена с информацията от нашата книга. „Не се съмнявам, че без нея синът ми днес щеше да е умствено изостанал, може би щеше да страда от неврологични увреждания и дори артистично поведение.“

Кели продължи да води Джак на различни специалисти, докато един детски гастроентеролог най-после не признал, че детето наистина има дефицит на B₁₂. Благодарение на терапията серумният B₁₂ на Джак се повиши, а метилмалоновата киселина в урината му спадна до нормата, с което окончателно се потвърди диагнозата за кобаламинов дефицит.

След проведеното лечение растежът на главата се ускори и обиколката й нарасна от 8-ия до 20 — 25-ия персентил (където и остава досега). Вече петгодишен, Джак отговаря на всички критерии за физическо и умствено развитие.

Всичко това се случи благодарение на терапията с B₁₂. Джак се бе запътил към микроцефалия, забавено развитие и трайно умствено изоставане — трагедия, предотвратена единствено от решителността на майка му и благата ръка на съдбата, сложила книгата ни в ръцете на свекърва й.

По-долу, в таблица 1, ще намерите резултатите от изследванията на Джак.

Историята на Ленън

Ленън, красиво малко момченце, изостава в развитието си на деветмесечна възраст. Главата му спира да расте, не наддава на тегло и ръст.

На единадесет месеца педиатърът му установява анемия и назначава желязо. Месеците минават, но Ленън продължава да показва забавено развитие. Езиковите умения, говорът, социализацията, двигателността и храненето са все извън норма.

Родителите на Ленън, Мелинда и Грег, са крайно разтревожени и редовно водят детето на прегледи. Лекарят обаче ги уверява, че слабостта и изоставането му се дължат на желязо дефицитната анемия. Твърди, че се развива подобно на други негови пациенти и няма повод за притеснение.

Когато момчето навършва петнадесет месеца, приемът на желязо е преустановен, защото според педиатъра анемията е излекувана. На 21-вия месец назначава хранителна добавка, наречена „Juice Plus“. Ленън продължава да изостава в развитието и растежа си. Насочен е към детски невролог, специализирал в проблеми на развитието. Последвали подробен преглед, магнитнорезонансна томография на мозъка и множество кръвни изследвания, включително за единадесет ензимни дефекта. Неврологът заявява, че е „100% сигурна“, че Ленън е с рядка форма на генетично нарушение, наречено мукополизахаридна болест.

Неврологът насочва Ленън към детски ендокринолог, който да „прецени евентуална хипофизна недостатъчност и хранителни проблеми вследствие кърменето от майка вегетарианка“. Прегледът се състоял на 23 месечна възраст, като специалиста не добавил нищо към диагнозата на невролога, а само назначил контролен преглед след шест месеца.

Ленън е вече на 24 месеца, но все повече отслабва. Той е на прага на смъртта, но не от нелечима болест. Мелинда и Грег се доверили на диагнозата за рядко, нелечимо и фатално генетично заболяване. В отчаянието си се консултирали с близък приятел, занимаващ се медицински научни изследвания, който им казал да съберат всички документи на детето, за да ги прегледа и предаде на най-добрия специалист по мукополизахаридни болести.

Грег взел документите от педиатъра, но още когато Мелинда ги разгледала, забелязала отклонения в кръвните изследвания на Ленън и тежка макроцитоза още отпреди година. Веднага се свързала с детския невролог, за да сподели опасенията си, че детето е с дефицит на B₁₂, и да помоли за незабавни изследвания.

Майката се оказала права. Ленън наистина имал тежък кобаламинов дефицит. Нито един от лекарите до момента не бил заподозрял такова състояние и не го изследвал за дефицит въпреки ясните показания в медицинската документация, аномалиите в кръвните изследвания и факта, че е кърмен от майка лакто-ово-вегетарианка, което значително увеличава риска от този животозастрашаващ проблем.

Резултатите от субективните и физическите прегледи на Ленън били повече от крещящи, но лекарите до един пропуснали елементарната диагноза. Серумният му B₁₂ бил 130 pg/ml при норма 211–911 pg/ml, ММК в урината му — 28,9 µmol/l при норма <2,4, а хомоцистеинът му — 89,2 µmol/l при норма 5–15 µmol/l. По-нататък тя се натъква на още по-тревожен факт — през последните осем месеца синът й е с макроцитна анемия. Освен това показва многобройни признаци и симптоми на дефицит на B₁₂ като по учебник, включително незадоволително хранене, леко засукване, недостатъчен растеж, изоставане в развитието, раздразнителност, говорни и езикови затруднения, проблеми в общуването, неправилна походка и атаксия, слаб мускулен тонус (хипотония), макроцитоза, анемия, бледност, повишена ширина на еритроцитното разпределение (RDW) и чести инфекции.

Мелинда повдига въпроса за дефицит на B₁₂ при 3 различни случая, защото била чела за проблема в Семейния медицински наръчник на Американската медицинска асоциация (American Medical Association, Family Medical Guide) още при установяването на желязо дефицитната анемия. Педиатърът обаче не обръща внимание и я уверява, че „никой не получава дефицит на B₁₂. Детето си набавя достатъчно от кърмата“. Когато Ленън е на 21 месеца, педиатърът заявява, че повишеният среден обем на еритроцитите (MCV) е резултат от метаболитното заболяване, а не от дефицит на B₁₂.

Мелинда напълно се доверява на този педиатър, който е ръководител на педиатричното отделение със „специални интереси в педиатричното развитие“. Как е възможно и той, и всички останали специалисти да не забележат явната диагноза? Кели, майката на детето, за което ви разказахме преди малко, бе имала късмета свекърва й да прочете нашата книга. За Мелинда, която не по-малко яростно бе търсила обяснение на симптомите на детето си, то дошло твърде късно.

Терапията с B₁₂ при Ленън започва чак на 26 месечна възраст, когато симптомите са налице повече от година и мозъкът му страдал силно от липсата на B₁₂.

Вече единадесетгодишен, Ленън се бори да компенсира мозъчното увреждане в резултат от късната диагноза. Има силен дух и полага много усилия да навакса говорното, езиковото и когнитивното забавяне. Има затруднения с фината моторика и ходи на многобройни терапии, за да се справя с нещата, които се удават естествено на връстниците му.

За страничния наблюдател, пък и за обучени професионалисти, поведението на Ленън напомня аутистичното. Той обаче няма аутизъм. Страда от придобито мозъчно увреждане вследствие дефицита на B₁₂. Нещо по-лошо — край нас има много деца като него с тихи, опустошителни мозъчни увреждания, отписани като нелечим аутизъм или друго заболяване от лекари, които не са установили едно лесно лечимо нарушение.

Колко специалисти пропускат диагнозата „кобаламинов дефицит“, а след това увеличават трагедията, определяйки симптомите като аутизъм и отрязват пътя към допълнителни изследвания? Колко от десетките хиляди деца, подложени на терапия за аутизъм и други специални образователни потребности, са можели да бъдат диагностицирани по-рано и спасени от доживотна инвалидност? Колко от тях все още могат да се подобрят и дори възстановят, ако получат незабавна терапия?

Не знаем и няма да разберем, докато лекарите не започнат агресивно да диагностицират и лекуват дефицита на B₁₂. Случаят с Ленън е доказателство, че отдавна е време специалистите да спрат да повтарят, че „никой не получава дефицит на B₁₂“. Те трябва да осъзнаят, че изследването и терапията са могъщи инструменти в борбата с аутизма и други проблеми на детското развитие. Ако и вие лекувате деца, моля ви, никога не забравяйте връзката между аутизма и B₁₂, защото бързата диагноза може да спаси някое дете и неговото семейство от доживотна трагедия.

Вродени дефекти в метаболизма и преноса на B₁₂ [1]

Генетични нарушения, водещи до метилмалонова ацидурия и/или хомоцистинурия

1. Cbl-A	повишена ММК	обикновено се повлиява от B12	без мегалобластна анемия
2. Cbl-B	повишена ММК	50% се повлияват от B12	без мегалобластна анемия
3. Cbl-C	повишена ММК	повлиява се от B12	+ мегалобластна анемия
4. Cbl-D	повишена ММК	повлиява се от B12	не е известно наличието на мегалобластна анемия
5. Cbl-E	(дефицит на метионин синтеза редуктаза)	повлиява се от B12	+ мегалобластна анемия
6. Cbl-F	повишена ММК	повлиява се от B12	без мегалобластна анемия
7. Cbl-G	(дефицит на метионин синтеза)	повлиява се от B12	+ мегалобластна анемия
8. Пълен дефицит на ензима метилмалонил СоА мутаза	повишена ММК	не се повлиява от B12	без мегалобластна анемия
9. Частичен дефицит на ензима метилмалонил СоА мутаза	повишена ММК	не се повлиява от B12	без мегалобластна анемия

Хомоцистинурията може да бъде резултат и от:

Дефицит на цистатионин бета — синтеза (CBS)	повишен Нсу	не се повлиява от B12	без мегалобластна анемия
Дефицит на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR)	повишен Нсу	не се повлиява от B12	без мегалобластна анемия

Вродени дефекти в метаболизма и преноса на B₁₂

Лекарите, грижещи се за деца с проблеми в развитието, трябва добре да се запознаят с вродените дефекти на метаболизма на B₁₂, които могат да причинят умствено изоставане или аутистично поведение. Налице са все повече доказателства, че някои деца, обявени за аутисти, страдат от функционален кобаламинов дефицит. Много от тях могат да се излекуват, но само ако диагнозата се постави навреме.

По наше мнение всички деца, при които се установява забавяне в развитието или аутизъм, трябва да бъдат изследвани за вродени дефекти в метаболизма на B₁₂. Известни са 10 различни наследствени дефекта, нарушаващи пътя на B₁₂. Три от тях са свързани с преноса на B₁₂, а седем — с метаболизма му. Някои не се влияят от терапията с B₁₂. Ето защо определянето на дефекта е от решаващо значение за назначаването на правилно лечение.

Cbl-A, Cbl-B, Cbl-F дефицит на метилмалонил коензим А мутаза (MUT):

• Дефект в преобразуването на метилмалонил коензим А в сукцинил коензим А.

• Пълен и частичен ензимен дефицит — обикновено се проявява между първата и четвъртата седмица от живота.

• Cbl-A и Cbl-B — обикновено се проявяват между първия и дванадесетия месец от живота.

• Признаци и симптоми — изоставане във физическото развитие, повръщане, дехидратация, метаболитна ацидоза, мускулна хипотония. Възможни са забавяне в интелектуалното развитие, хепатомегалия, хипогликемия, кома.

• 50% от пациентите показват анемия, левкопения, тромбоцитопения.

• Повишена ММК.

• Лечение: ограничаване на хранителните аминокиселини, прекурсори на ММК (метионин, треонин, валин и изолевцин). Пълният и частичният дефицит на ензима метилмалонил СоА мутаза не се повлияват от терапия с B₁₂.

Cbl-C, Cbl-D:

• Нарушен синтез на сукцинил коензим А и метионин, водещ до повишаване на ММК и хомоцистеин.

• Диференцира се с генетичен комплементарен анализ.

• Cbl-C — смята се, че започва през първите месеци от живота, но са документирани един случай на 4 години и още един на 14 години.

• Признаци и симптоми — изоставане развитието, лошо хранене, летаргия, мегалобластна анемия. При някои се наблюдават тромбоцитопения, както и зрителни нарушения, предизвикани от перимакуларна дегенерация.

• Повишени ММК и хомоцистеин.

• Лечение — хидроксикобаламин 1000 µg дневно, ограничаване на протеините, перорални антибиотици, добавки с бетаин.

Cbl-E, Cbl-G:

• Нарушено преобразуване на хомоцистеин в метионин, водещо до хомоцистинурия и хомоцистеинемия.

• Пациентите обикновено се разболяват през първите две години от живота си. Забавянето на диагнозата може да доведе до необратими неврологични увреждания и аномалии в развитието.

• Признаци и симптоми — лошо хранене, повръщане, летаргия, забавяне в развитието, мегалобластна анемия, панцитопения, мускулна хипотония, нистагъм, зрителни нарушения, гърчове, церебрална атрофия. Документиран е случай на пациент, който е развил симптоми като възрастен и е диагностициран с множествена склероза.

• Лечение — големи дози витамин B₁₂ (хидроксикобаламин) — 1000 µg дневно.

Аномалии в преноса на витамин B₁₂:

Транспортният протеин на витамин B₁₂ е транскобаламин II (ТС II), който е необходим, за да могат клетките да приемат и използват кобаламина. Генът, отговорен за този протеин, се намира в хромозома 22. Възможни са липса на ТС II или абнормни ТС II молекули.

• Дефицитът на ТС II е потенциално смъртоносно заболяване. Обикновено се открива през първите 6 до 20 седмици от живота.

• Признаци и симптоми — слабост, диария, изоставане във физическото развитие, панцитопения, мегалобластна анемия, хипогамаглобулинемия, язви на лигавиците. Възможно е от самото начало да се наблюдават неврологични проблеми или да се появят по-късно. При закъсняла диагноза неврологичните аномалии могат да останат трайни и инвалидизиращи.

• Нивата на серумния B₁₂ често са в норма, защото по-голямата част от витамина B₁₂ в плазмата е свързана с ТС I или ТС III. Понякога се откриват ниски нива на B₁₂ при пациенти с други нарушения на B₁₂-свързващите протеини и в свойствата на ТС II. В някои случаи се установява повишаване на ММК или хомоцистеина.

• Диагнозата се поставя хроматографски или с радиоимунологичен анализ, показващ липса на ТС II.

• Лечение — големи дози хидроксикобаламин инжекционно (1000 µg три пъти седмично). Едно дете е лекувано перорално с дози от 2000 µg дневно.

• Някои пациенти имат функционални абнормности в молекулите на ТС II. Налице е, вероятно, дефектен протеин, неспособен да се свързва с B₁₂. При други пациенти има свързване на B₁₂, но невъзможност да бъде доставен до клетките.

• Бетаинът е донор от метиловата група, участващ в нормалния метаболитен цикъл на метионина и използван за лечение на пациенти с вродени дефекти на метиониновия метаблизъм, тъй като понижава нивата на плазмения хомоцистеин при хомоцистинурия.

Бетаинът се използва за лечение на хомоцистинурия, като се включва в управлението на дефицита на цистатионин бета — синтеза (CBS), дефицит на 5–10 метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) и определени дефекти на метаболизма на кобаламиновия кофактор. Бетаинът коригира повишения плазмен хомоцистеин, но не и съответното генетично нарушение, което го е предизвикало. Ранното установяване на хомоцистинурията в кърмаческа възраст и започването на терапия с бетаин са важни за подобряването на дългосрочните прогнози за пациента. Бетаинът може да повиши плазмените концентрации на метионина и S-аденозилметионина (SAM) при пациенти с вторична хомоцистинурия вследствие дефицит на MTHFR или кобаламинов дефект.

Глава 12 — Допълнителна литература

• Rasmussen, S.A., Femhoff, Р.М., Scanlon, K.S. Vitamin B₁₂ deficiency in children and adolescents. The Journal of Pediatrics 2001, Vol. 138(1):10-17.

• Casella, E.B., et al. Vitamin B₁₂ deficiency in infancy as a cause of developmental regression. Brain and Development 2005, Vol. 27(8):592-594.

• Erol, I., Alehan, F., Gumus, A. West syndrome in an infant with vitamin B₁₂ deficiency in the absence of macrocytic anaemia. Dev Med Child Neurol Oct., 2007, 49(10):774-6.

• Lucke, T., et al. Maternal vitamin B₁₂ deficiency: cause for neurological symptoms in infancy. A Geburtshilfe Neonatol Aug., 2007, 211(4):157-61 (статията е на немски език, резюмето — на английски).

• Monagle, Р.Т., Tauro, G.P. Infantile megaloblastosis secondary to maternal vitamin B₁₂ deficiency. Clin Lab Hematol April 1997, Vol. 19(3):23-25.

• Grattan-Smith, P.J., et al. The neurological syndrome of infantile cobalamin deficiency: developmental regression and involuntary movements. Mov Disord 1997, 12:39-46.

• von Schenck, U., et al. Persistence of neurological damage induced by dietary vitamin B₁₂ deficiency in infancy. Arch Dis Child 1997, 77:137-139.

• Avci, Z., et al. Involuntary movements and magnetic resonance imaging findings in infantile cobalamin (vitamin B₁₂) deficiency. Pediatrics Sep. 1, 2003, 112(3):684-686.

• Wagnon, J., et al. Breastfeeding and vegan diet. J Gynecol Obstet Biol Reprod Oct., 2005, 34(6):610-2.

• Mathey, C., et al. Failure to thrive and psychomotor regression revealing vitamin B₁₂ deficiency in 3 infants. Arch Pedialr May 2007, 14(5):467471.

• Benbir, G., et al. Seizures during treatment of vitamin B₁₂ deficiency. Seizure Jan., 2007, l6(l):69-73.

• Katar, S., et al. Nutritional megaloblastic anemia in young Turkish children is associated with vitamin B₁₂ deficiency and psychomotor retardation J Pediatr Hematol Oncol Sep., 2006, 28(9):559-62.

• Baatenburg de Jong, et al. Developmental delay in breastfed children due to inadequate diet of the mother. Ned Tijdschr Geneeskd Mar. 4, 2006, 150(9):465-9 (на холандски език).

• Korenke, G.C, et al. Severe encephalopathy with epilepsy in an infant caused by subclinical maternal pernicious anaemia: case report and review of the literature. European Journal of Pediatrics Apr., 2004, 163(4–5):196-201.

• Smolka, V., et al. Metabolic complications and neurologic manifestations of vitamin B₁₂ deficiency in children of vegetarian mothers. Cas Lek Cesk Nov. 22, 2001, 140(23):732-5 (на чешки език).

• Graham, S.M., et al. Long-term neurologic consequences of nutritional vitamin B₁₂ deficiency in infants. J Pediatr Nov. 1992, Number 5, Pan 1, 710–14.

• Ramakrishna, T. Vitamins and brain development. Physiol Res 1999, 48(3):175-87.

• Wighton, M.C., et al. Brain damage in infancy and dietary vitamin B₁₂ deficiency. Med J Aust 1979, 2:1-3.

• Murphy, M.M., et al. Longitudinal study of the effect of pregnancy on maternal and fetal cobalamin status in healthy women and their offsprings Nutr 2007, 137:1863-1867.

• Suarez. L., et al. Maternal serum B₁₂ levels and risk for neural tube defects in a Texas-Mexico border population. Ann Epidemiol 2003, 13:81-8.

• Specker, B.L., Miller, D., Norman. E.J., Hayes, K.C. Increased urinary methylmalonic acid excretion in breast-fed infants of vegetarian mothers and identification of an acceptable dietary source of vitamin B₁₂. Am J Clin Nutr 1988, 47:89-92.

• Rasmussen, S.A., et al. Vitamin B₁₂ deficiency in children and adolescents. Pediatr 2001, 138:10-17.

• Jadhav, M., et al. Vitamin B₁₂ deficiency in Indian infants: a clinical syndrome. Lancet 1962, 2:903-7.

• Garewal, G., et al. Infantile tremor syndrome: a vitamin B₁₂ deficiency syndrome in infants. Trop Pediatr 1988, 34:178-8.

• Higginbottom. М.С, et al. A syndrome of methylmalonic aciduria, homocystinuria, megaloblastic anemia and neurologic abnormalities in a vitamin B₁₂ deficient breast-fed infant of a strict vegetarian. N Engl J Med 1978, 299:317-23.

• Allen, L.H., et al. Cognitive and neuromotor performance of Guatemalan schoolers with deficient, marginal, and normal plasma vitamin B₁₂. EASEB J 1999, 13-A544.

• Bjorke Monsen, A.L., Ueland PM. Homocysteine and methylmalonic acid in diagnosis and risk assessment from infancy to adolescence. Am.J Clinical Nutrition July 1, 2003, 78(1):7-21.

• Monsen, A.L., et al. Determinants of cobalamin status in newborns. Pediatrics 2001, 108(3):624-30.

• Rosenblatt, D.S., Whitehead, V. M. Cobalamin and folate deficiency: acquired and hereditary-disorders in children. Semin Hematol 1999, 36:19-34.

• Casterline, J.E., Allen, L.H., Ruel, M.T. Vitamin B₁₂ deficiency is very prevalent in lactating Guatemalan women and their infants at three month postpartum. J Nutr 1997, 127:1966-72.

• Shinwell, E.D., Gorodishcr, R. Totally vegetarian diets and infant nutrition. Pediatrics 1982, 70:582-6.

• Specker, B.L., Black. A., Allen, L., Morrow, F. Vitamin B₁₂: low milk concentrations are related to low serum concentrations in vegetarian women and to methylmalonic aciduria in their infants. Am J Clin Nutr 1990, 52:1073-6.

• Dagnelie, P.C, et al. Increased risk of vitamin B₁₂ and iron deficiency in infants on macrobiotic diets. Am J Clin Nutr 1989, 50:818-24.

• Saraya, A.K., et al. Nutritional macrocytic anemia of infancy and childhood. Am J Clin Nutr 1970, 23:1378-84.

• Rogers, L.M., et al. High prevalence of cobalamin deficiency in Guatemalan schoolchildren: associations with low plasma holotranscobalamin II and elevated serum methylmalonic acid and plasma homocysteine concentrations. Am J Clin Nutr 2003, 77:433-40.

• Davis, J.R., Goldenring. J., Lurin. B.H. Nutritional vitamin B₁₂ deficiency in infants. American Journal of Diseases of Children 1981, 135:566-567.

• Hermann, W., Geisel, J. Vegetarian lifestyle and monitoring vitamin B₁₂ status. Clin Chim Acta 2002, 326:47-59.

• McNicholl, B., Egan, B. Congenital pernicious anemia: effects on growth, brain, and absorption of B₁₂. Pediatrics Vol 42, Nol 1, July 1968, 149–156.

• Pearson, H.A., et al. Pernicious anemia with neurologic involvement in childhood. J Pediat 1964, 65:334.

• Lee, G.R. Inherited and drug induce megaloblastic anemia. In G.R. Lee (10th Ed.), Wintrobe’s Clinical Hematology 1999, 973–8. Baltimore: Williams & Wilkins.

• Van Tiggelen, C.J.M., et al. Vitamin B₁₂ levels of cerebrospinal fluid in patients with organic mental disorder. Journal of Orthomolecular Psychiatry 1983, 12:305-11.

• Van Tiggelen, C.J.M., Perperkamp, J.P.C., TerToolen, J.F.W. Assessment of vitamin B₁₂ status in CSF. American Journal of Psychiatry 1984, 141, 1:136-7.

Глава 12 — Бележки

1. Lee, G.R. Inherited and drug-induced megaloblastic anemia. In G.R. Lee (10th Ed.), Wintrobe’s Clinical Hematology 1999, 973–8. Baltimore: Williams & Wilkins.