Мат Ридли
Геномът (15) (Автобиография на един биологичен вид в 23 глави)

Хромозома 12
Самосглобяването

Яйцето е призвано по природа да бъде потенциално пиле.

Бен Джонсън, Алхимикът

Почти всичко в природата има свой аналог, създаден от човека. Прилепите използват сонар; сърцето е помпа; окото е фотоапарат; естественият отбор — метод на проби и грешки; гените са рецепти, предписания; мозъкът е направен от жици (известни като аксони) и превключватели — (синапси); хормоналната система използва контрол с обратна връзка като петролна рафинерия; имунната система е агенцията за контрашпионаж; растежът на тялото и на икономиката си приличат. И така нататък, до безкрайност. Въпреки че някои от тези аналогии могат да подведат, ние явно сме запознати с методите и технологиите, които Природата използва, за да реши разнообразните си задачи и да изпълни изкусните си планове. Ние само сме преоткрили тези неща в ерата на технологиите.

Сега обаче трябва да изоставим удобния терен и да нагазим в неизвестното. Едно от най-забележителните, красиви и удивителни неща, които природата постига с привидна лекота, е развитието на човешкото тяло от недиференцирана капка, наречена оплодено яйце. За това нещо ние още не сме създали техническо подобие. Представете си, че се опитвате да конструирате хардуер (или софтуер), който може да върши някакъв подобен подвиг. Доколкото познавам военните, Пентагонът вероятно се е опитвал: „Добро утро, Мандрейк! Вашата задача е да направите бомба, която израства от голямо парче стомана и купчина експлозив. Имате неограничено финансиране, а хиляда от най-добрите умове са на ваше разположение в пустинята на Ню Мексико. До август искам да видя прототипа. Зайците могат да го правят по десет пъти на месец. Значи не ще да е толкова трудно. Имате ли някакви въпроси?“

Без помощта на аналогия днес е трудно да се разбере постижението на Природата. Докато яйцето расте и се развива, нещо, някъде трябва да налага върху него модел с увеличаваща се сложност и множество подробности. Не може да няма план. Освен ако не призовем божествената намеса, това, което налага модела и подробностите, трябва да е в самото яйце. Но как яйцето може да направи устройството на тялото, без да има модел? Не е за учудване, че в миналите векове е имало естествено предпочитание към теориите за преформация. Даже някои са мислели, че виждат в човешкия сперматозоид миниатюрен хомункулус (малък човек). Преформацията, дори Аристотел е забелязал, само отлага отговора на въпроса как хомункулусът се е оформил. По-късно теориите не са много по-добри. Все пак нашият стар приятел Уилям Бейтсън е стигнал удивително близко до верния отговор, когато е предположил, че всички организми са направени от подредени еднакви части или сегменти и е употребил думата „хомеозис“ за това. През 70-те години на XX век е било модерно да се обяснява ембриологията с помощта на все по-сложни математически компилации, стоящи вълни и други подобни мистерии. За нещастие на математиците, отговорът на природата се оказва, както винаги, по-прост и по-лесно разбираем, въпреки че подробностите са страховито сложни. Всичко се върти около гени, които действително съдържат плана на тялото в дигитална форма. Едно голямо струпване на такива, така наречени гени на развитието, лежи близо до средата на хромозома 12. Откритието на тези гени и разбирането как те работят вероятно е най-голямата интелектуална награда, която съвременната генетика е спечелила след дешифрирането на самия код. Това е откритие, в сърцевината на което лежат две зашеметяващи и приятни изненади⁽¹⁾.

Когато оплоденото яйце се превръща в зародиш, отначало то е недиференцирана маса. След това се оформят две асиметрии: оста глава — опашка и оста гръб — корем. При плодовите мушици и жабите тези оси са детерминирани още в яйцето, от което зависи коя част от зародиша ще стане глава и коя — гръб. При мишките и хората асиметриите обаче се развиват по-късно и никой не знае точно как. Критичният момент изглежда е имплантирането в матката.

При плодовите мушици и жабите тези асиметрии са добре изучени: това са градиенти на химичните продукти на различни майчини гени. При бозайниците асиметрията също сигурно е химическа. Като че ли всяка клетка може да проверява къде е, да дава информация на своя микрокомпютър и да отчита показанията: „ти си в задната част на тялото, близо до долната страна“. Добре е да знаеш къде се намираш.

Но да знаеш къде си, е само началото. Да знаеш какво да правиш, след като си там, е съвсем друга работа. Гените, които контролират този процес са известни като „хомеотични“. Клетката, след като разбере къде се намира, преглежда упътванията и намира инструкцията: „превърни се в клетка от крило“ или „започни да ставаш бъбречна клетка“, или нещо подобно. Разбира се, не е точно така. Няма компютри и упътвания, само серия от автоматични стъпки, при които един ген отключва друг ген, който отключва следващ ген. Но аналогията с рецепта или упътване е все пак удобна, защото голямата красота на ембрионалното развитие, нещо, което хората толкова трудно разбират, е, че то е напълно децентрализирано. Всяка клетка в тялото носи пълно копие на генома, никоя клетка не трябва да чака инструкции от властта. Всяка клетка може да действа съгласно информацията, която има и сигналите, които получава от съседите. Ние организираме обществата си по друг начин — обзети сме от идеята да придърпаме колкото се може повече проблеми към центъра, та решенията да се вземат от правителството. Няма да е зле да опитаме по друг начин.⁽²⁾

От началото на столетието плодовите мушици са любим обект за генетични изследвания, защото те се размножават бързо и лесно в лабораторията. На скромната муха ние трябва да благодарим за изясняването на много от основните принципи на генетиката: идеята, че гените са свързани за хромозомите и са подредени там по определен начин или откритието на Мюлер, че гените мутират под влияние на рентгеновите лъчи. Сред мутантните мухи учените са започнали да намират такива, които са оформени по необикновен начин. Те имат крака, там където трябва да имат антени или крила, където трябва да имат малките стабилизатори, наречени халтери. С други думи един сегмент на тялото е направил това, което е подходящо за друг сегмент. Нещо се е объркало с хомеотичните гени.

В края на 70-те години двама учени работещи в Германия — Йани Нюслайн-Фолхард и Ерик Вишаус — започнали да търсят и да описват колкото се може повече подобни мутантни мухи. Те тъпчели мухите с химикали, които предизвикват мутации, размножавали ги с хиляди и сортирали онези, чиито крайници, крила или други части на тялото се появявали на погрешни места. Постепенно започнали да виждат повтаряща се картина. Има „gap“ гени, които имат голям ефект и дефинират цели области на тялото, „pair-rule“ гени, които подразделят тези области и определят по-дребните детайли и „сегменто-полярни“ гени. Те подразделят детайлите, като повлияват само предната или задна част на малък сегмент. Гените на развитието видимо действат йерархично, разделяйки зародиша на все по-малки участъци, създавайки все повече подробности.⁽³⁾

Това е голяма изненада. Дотогава се е приемало, че частите на тялото се оформят според съседните части, а не според някакъв общ генетичен план. А когато мутиралите гени на плодовата мушица се локализират и техните последователности — прочетат, ни очаква нова изненада. Това е било първото от две почти невероятни открития, които заедно съставляват една от най-забележителните придобивки на познанието на XX век. Учените са намерили струпване от осем хомеотични гена, разположени един до друг на една хромозома, които са станали известни като Хокс гени. Дотук нищо странно, всеки от осемте гена повлиява различна част от мухата. Удивителното е, че гените са подредени по реда на частите на мухата. Първият ген засяга устния апарат, вторият — лицевата част, третият — горната част на главата, четвъртият — шията, петият — главогръда, шестият — предната половина на коремчето, седмият — задната половина на коремчето, осмият — различни други части на коремчето. При тези гени не само първият ген определя предния край, а последният — задния край на мухата. Те всички лежат в този ред върху хромозомата — без изключение.

За да се оцени колко странно е това, трябва да се знае колко случайно е подреждането на гените обикновено. В тази книга аз разказвам историята на генома в някакъв логически ред, избирайки гени, които да съответстват на моята цел, глава по глава. Като правя така, аз малко ви подвеждам — няма много причини за това, къде е разположен един ген. Понякога той трябва да бъде близко до други гени. Но сигурно съвсем не случайно Природата е разположила хомеотичните гени по реда на тяхната употреба.

Очаква ни втората изненада. През 1983 г. група учени, работещи в лабораторията на Валтер Геринг в Базел, откриват общи неща между всички хомеотични гени. В „текста“ на всички гени има общ „параграф“, дълъг 180 „букви“, известен като хомеобокс. Отначало това е изглеждало без значение. В края на краищата хомеобоксът е еднакъв във всеки ген. Не е този начинът да се каже на мухата да й израсте крак, а не антена. Всички електрически уреди имат щепсели, но не може да се различи тостера от лампата, ако се гледа само щепсела. Аналогията между един хомеобокс и един щепсел е доста близка: хомеобоксът е тази част от белтъка, направен от гена, чрез която белтъкът се свързва с ДНК, за да се включи или изключи друг ген. Всички хомеотични гени са гени, които включват или изключват други гени.

Хомеобоксът помага на генетиците да намерят други хомеотични гени. В случая те са действали подобно на вехтошар, който рови купчина строшени неща, търсейки нещо с прикрепен към него щепсел. Еди де Робертис, колега на Геринг, действайки по интуиция, започва да търси сред гените на жабите „параграф“, който да е подобен на хомеобокса и го намира. Когато преглежда мишките, открива отново почти същата 180 буквена поредица — хомеобокса. Не само това. При мишките също се е оказало, че има струпвания на Хокс-гени (четири струпвания, не само едно) и то организирани по същия начин, както при мухата: гените са подредени един след друг, първо гените за главата, накрая — за опашката.

Откритието на подобието мишка — муха е доста странно и предполага, че механизмът на ембрионалното развитие изисква гените да бъдат в същия ред, както и частите на тялото. Още по-странно е, че гените на мишката видимо са същите, както гените на плодовата мушица. Например първият ген в струпването при плодовата мушица, наречен lab, е много подобен на първия ген в три от мишите струпвания, наречени съответно aI, bI и dI. Същото се отнася до всеки един от другите гени.⁽⁴⁾

Разбира се има и разлики. Мишките имат общо тридесет и девет Хокс-гена, разположени в четири струпвания. В края на всяко струпване има до пет допълнителни Хокс-гена, които мухите нямат. Всяко струпване има гени, които отсъстват другаде. И все пак сходството е зашеметяващо. Когато е било забелязано за първи път, това изглежда толкова умопомрачително, че малко ембриолози му повярвали. Имало е всеобщ скептицизъм и надежда, че някакво глупаво съвпадение е станало предмет на преувеличение. Един учен си спомня, че когато за първи път чул новината, я отминал като пример за една от смахнатите идеи на Валтер Геринг. Скоро разбрал, че Геринг е бил сериозен. Джон Мадокс, редакторът на списанието „Нейчър“, е нарекъл това „най-важното откритие за годината (досега)“. На нивото на ембриологията ние сме разкрасени мухи. Хората имат същите Хокс-струпвания като мишките и едно от тях, „Струпване С“, е точно тук, върху хромозома 12.

Има две преки следствия от този научен пробив: едното — еволюционно, другото — практическо. Еволюционното следствие е, че ние и мухите имаме общ прародител, който преди повече от 530 милиона години е определял по същия начин устройството на зародиша. Механизмът се е оказал така добър, че всички организми, които са произлезли от този отдавна изчезнал прародител, са се придържали към него. В действителност сега е известно, че даже по-различни организми, такива като морските таралежи, използват същите генни струпвания. Въпреки че мухата или морският таралеж изглеждат много различни от човека, техните зародиши си приличат. Невероятният консерватизъм на ембрионалната генетика е бил изненада за всички. Практическото следствие от това е, че изведнъж всички десетилетия тежък труд по изучаване гените на плодовата мушица се оказват от значение за генетиката на човека. И досега науката знае много повече за гените на плодовите мушици, отколкото за гените на хората. Това познание сега е още по-важно. То е като да осветиш с прожектор човешкия геном.

Този извод може да се направи не само от Хокс-гените, но и от всички гени на развитието. Преди се мислеше, с оттенък на високомерие, че главата е специалитет на гръбначните и ние, гръбначните, сме измислили цял набор от нови гени за изграждане на специален „енцефализиран“ преден край, завършващ с мозък. Сега знаем, че две двойки гени, отговорни за направата на мозъка при мишката, Otx (1 и 2) и Emx (1 и 2), са почти точни копия на два гена, които се експресират при развитието на главовата част на плодовата мушица. Един ген, наречен по объркващ начин eyeless („без очи“), който е съществен за направата на очите при мухата, е явно подобен на гена, известен като рах-6, централен за направата на очите при мишките. Което е вярно за мишките, е също толкова вярно и за хората. Мухите и хората са просто вариации на темата „как да си изградим тяло“, която е била заложена в някое подобно на червей същество от периода Камбрий. Те още пазят същите гени, вършещи същата работа. Разбира се има и разлики; ако нямаше такива, ние щяхме да изглеждаме като мухи. Но разликите са учудващо малки.

Изключенията са едва ли не по-убедителни от правилото. Например при мухите има два гена, които са решаващи за залагането на разликите между гръбната (дорзална) и предната (вентрална) част на тялото. Единият ген, наречен decapentaplegic, е дорзализиращ, т.е. когато е отключен, той прави клетките част от гърба. Другият ген, наречен short gastrulation, е вентрализиращ, той кара клетките да стават част от коремчето. При жабите, мишките (а почти сигурно и при нас) има два много подобни гена. Текстът на единия ген, ВМР4, е много подобен на текста на decapentaplegic. Текстът на другия ген, chordin, прилича много на текста на short gastrulation. Но учудващо, при мишките всеки един от тези гени има обратния ефект в сравнение с неговия еквивалент при мухите: ВMP4 е вентрализиращ, а chordin е дорзализиращ. Това означава, че членестоногите и гръбначните са преобърнати версии едни на други. Преди време, в далечното минало, те са имали общ прародител. И едни от потомците на този общ прародител започват да ходят по корем, а други — по гръб. Ние може никога да не узнаем кой от тях е бил обърнат по „правилния начин“. Знаем обаче, че е имало такъв начин, защото дорзализиращите и вентрализиращите гени са по-стари от разделянето на двете родословия. Да спрем за секунда, за да отдадем почит на един велик французин — Етиен Жофроа Сент Илер, който през 1822 г. пръв се е досетил за този факт. Той се е опирал на наблюденията си върху това как зародишите се развиват при различните животни и на факта, че централната нервна система при насекомите лежи но протежение на коремчето, а при хората — по протежение на гърба. Неговото смело предположение е било осмивано през последвалите 175 години. Общоприета е била друга хипотеза — че нервните системи на двата типа животни са възникнали независимо. Но той, Сент Илер, е бил абсолютно прав.⁽⁵⁾

Действително приликите между гените са толкова големи, че генетиците днес могат да провеждат, почти рутинно, експеримент, толкова неправдоподобен, че даже стряска. Учените могат да разрушат (нокаутират) ген в мухата, а след това да го заменят чрез генно инженерство със съответния ген от човек и да получат нормална муха. Техниката е известна като „генетично спасение“. Човешките Хокс-гени могат да спасяват своите еквиваленти в мухите (същото могат да правят и Otx и Emх гените на мишка). В действителност, спасението работи толкова добре, че често е невъзможно да се разбере кои мухи са били спасени с човешки гени и кои — с гени от мухи.⁽⁶⁾

Това е кулминация на триумфа на дигиталната хипотеза, с която тази книга започва. Гените са просто парчета софтуер, които могат да работят във всяка система: те използват същия код и изпълняват същите задачи. Даже след 530 милиона години самостоятелно развитие нашият компютър може да познае софтуера на мухата и обратното. Наистина аналогията с компютър е доста добра. Времето на експлозията през периода Камбрий, между 540 и 520 милиона години преди нас, е било време на свободно експериментиране с модела на тялото на организмите (подобно време е средата на 80-те години на XX век, но за компютърния софтуер). Тогава един успешен животински вид е открил първите хомеотични гени. От него произхождаме всички ние. Това същество, вероятно ровещо тинята, е известно с донякъде противоречивото име кръгъл плосък червей. То сигурно е имало само един от многото конкуриращи се планове на тялото, но неговите потомци получават Земята или големи части от нея. Дали това е бил най-добрият план на тялото или най-сполучливо предлаганият на пазара? Кой е бил „Епъл“ на камбрийската експлозия и кой „Майкрософт“?

Нека погледнем по-отблизо един от Хокс-гените върху човешката хромозома 12. Хокс С4 е генетичен еквивалент на един ген при мухите, наречен dfd, който се експресира, където ще се развие устният апарат на възрастната муха. Генът_С4_ е много близък по последователност до неговите съответни гени, разположени на други хромозоми, А4, В4 и D4, както и до мишите версии на същите гени: а4, b4, с4 и d4. В зародиша на мишката тези гени се експресират в частта, която ще стане шия — цервикалните прешлени и гръбначния мозък в тях. Ако „нокаутирате“ един от тези гени чрез мутация, един или два от прешлените на шията на мишката ще бъдат засегнати. Но ефектът на „нокаутирането“ е много специфичен. Засегнатите прешлени израстват така, сякаш са по-напред в шията, отколкото са в действителност. Хокс 4 гените са необходими, за да направят всеки шиен прешлен различен от първия шиен прешлен. Ако „нокаутирате“ два от Хокс 4 гените, се засягат повече прешлени, а ако „нокаутирате“ три от четирите гена, засегнатите прешлени са още повече. Следователно четирите гена изглежда притежават нещо като кумулативен (наслагващ се) ефект. Гените се активират един след друг, започвайки от главата назад и всеки нов ген превръща тази част на зародиша в по-задна телесна част. Като имаме четири варианта от всеки Хокс ген, ние и мишките упражняваме по-точен контрол върху развитието на нашите тела, отколкото мухите с тяхното единично Хокс-струпване.

Става ясно също защо ние имаме до тринадесет Хокс гена във всяко струпване, а не осем като мухите. Гръбначните имат пост-анални опашки, т.е. гръбнак, който продължава след ануса. При насекомите не е така. Допълнителните Хокс гени, които мишките и хората имат и които мухите нямат, са необходими за програмиране на развитието на долната част на гърба и на опашката. Нашите предшественици, когато са се превърнали в човекоподобни маймуни, са изгубили опашките си. Следователно, в сравнение с мишките, тези гени при нас са донякъде мълчащи.

Сега вече сме в състояние да си зададем един съществен въпрос. Защо Хокс гените са разположени един след друг, като първите гени се експресират в главата на животното? Засега няма определен отговор, но има интригуващо указание. Най-първият ген, който се експресира, не само се експресира в най-предната част на тялото, той се и активира най-рано. Всички животни се развиват „от носа на кораба към кърмата“. Следователно линейната експресия на Хокс гените следва времевата последователност. По всяка вероятност активирането на всеки Хокс ген по някакъв начин активира следващия в редицата (или позволява той да бъде отключен и прочетен). Нещо повече. Същото вероятно е вярно и за еволюционната история на животните. Изглежда нашите прародители са изграждали по-усложнено тяло чрез удължаване и развитие на задните отдели, а не на предните. Така че Хокс гените разиграват отново древната еволюционна последователност. Съгласно известната фраза на Ернст Хекел „онтогенезата повтаря филогенезата“. Развитието на зародиша става в същата последователност, както еволюцията на неговите прародители.⁽⁷⁾

Колкото и прегледни да са тези обяснения, те са само малка част от проблема. Ние дадохме на зародиша общ план на устройството — горно-долна и предно-задна асиметрия. Ние му дадохме набор от гени, които се активират във времето в строга последователност. По този начин всеки ген се експресира в различна част на тялото. Всяко Хокс отделение (компартмент) активира свой специален Хокс ген, който на свой ред активира други гени. Частта сега трябва да се диференцира по съответния начин. Трябва, например, да се изгради крайник. Това, което следва е забележително, защото едни и същи сигнали сега означават различни неща в различни части на тялото. Всяко отделение знае своето местоположение и идентичност и реагира на сигналите по съответен начин. Нашият стар приятел decapentaplegic е един от пусковите гени за развитието на крак в една част на мухата и на крило — в друга. Генът decapentaplegic на свой ред се активира от друг ген, наречен hedgehog. Задача на hedgehog е да събуди decapentaplegic, като попречи на белтъците, които го държат мълчащ. Hedgehog е един сегменто-полярен ген, което означава че той се експресира във всеки сегмент на тялото, но само в задната му половина. Ако парче тъкан, което експресира hedgehog, се премести в предната половина на крилен сегмент, ще се получи муха с крило, представляващо нещо като огледален образ — с две предни и две задни половинки, съединени само в средата.

Няма да се учудите, ако научите, че генът hedgehog има своите еквиваленти при хората и птиците. Три много близки гена, наречени sonic hedgehog, Indian hedgehog и desert hedgehog правят почти същото при пилетата и хората. Както и при мухите, задачата на sonic hedgehog и на неговите партньори е да кажат на своя компартмент къде трябва да бъде задната част на крайника. Генът sonic hedgehog се активира, когато вече е оформена началната пъпка на крайника. Той казва на пъпката коя е задната страна. Вземете микроскопично топченце, напоено в белтъка, произвеждан от sonic hedgehog. В подходящ момент поставете топченцето внимателно за 24 часа в пъпката на крилото на пилешки зародиш от страната, съответстваща на палеца. В резултат ще получите две крила като огледален образ: крилата са съединени в предните половини и с две задни половини — почти същия резултат като при плодовите мушици.

С други думи, hedgehog гените определят предната и задна част на крайника, след което Хокс гените разделят крайника на пръсти. Превръщането на пъпката на крайник и ръка с пет пръста е нещо, което е станало с всеки от нас. Същото е станало, макар и в друг времеви мащаб, преди не повече от 400 милиона години, когато първите четириноги развиват крайници от перките на риба. Когато палеонтолозите, изучаващи древните трансформации, и ембриолозите, изучаващи Хокс гените, се срещат, те откриват общи неща помежду си. Това е епизод от днешната наука, предизвикващ голямо задоволство.

Историята започва през 1988 г., когато в Гренландия откриват вкаменелост, наречена Acanthostega. Полуриба, получетириного, с възраст 360 милиона години, тя изненадва всички с това, че има типични крайници на четириного, но с осем пръста. Това е бил един от няколкото експериментални модела, изпробвани от първите четириноги, докато са пълзели в плитките води. Постепенно от други такива вкаменелости става ясно, че ръката, която ние имаме, се развива от перката на рибите по странен начин. Първо се развива извитата напред арка от кости в китката. От нея започват да излизат пръсти към задната страна (страната на малкия пръст). Вие може да видите този модел на строежа в рентгенограмата на собствената си ръка. Всичко това с научено от изсъхналите кости на вкаменелостите. Можете да си представите изненадата на палеонтолозите, когато прочитат за откритието на ембриолозите, че точно така Хокс гените вършат своята работа в крайниците. Първо се установява градиент на експресията, извит към предната част на растящия крайник, което го разделя на кости на ръката и кости на китката. След това внезапно се установява обратен градиент от външната страна на последните кости и се появяват петте пръста.⁽⁸⁾

Хокс и hedgehog гените в никакъв случай не са единствените гени, които контролират развитието. Множество други гени правят удивителни неща и сигнализират къде и как части от тялото трябва да се изградят. Те съставляват удивителна система на самоорганизация: „гените рах“ и „гените gap“, гени с имена като radical fringe, even-skipped, fushi tarazu, hunchback, Kruppel, giant, engrailed, knirps, windbeutel, cactus, huckebein, serpent, gurken, oskar и tailless. Навлизането в новия свят на генетичната ембриология понякога изглежда като навлизане в роман на Толкин: изисква да се научат много нови думи. Но точно в това се състои чудото — не е необходимо да се научи нов начин на мислене. Няма причудлива физика, теория на хаоса или квантова динамика, концептуални нововъведения. Подобно на откритието на самия генетичен код, това, което първоначално изглежда задача, която може да се реши само с нови представи, се оказва проста, буквална и лесно разбираема последователност от събития. Всичко следва от първоначалната асиметрия на веществата, натрупани в яйцето. Гените се активират едни други, давайки на зародиша глава и заден край. Други гени се активират в строга последователност „от носа на кораба към кърмата“, давайки на всяка част идентичност. След това други гени поляризират частите и ги разделят на предна и задна половина. После други гени интерпретират цялата тази информация и правят още по-усложнени придатъци и органи. Това е химично-механистичен процес, извършващ се стъпка по стъпка, който би се понравил повече на Аристотел, отколкото на Сократ. От простата асиметрия възниква сложното устройство на тялото. Действително зародишното развитие е толкова просто по принцип (но не и в подробностите), че е изкушаващо да се помисли не е ли добре инженерите да се опитат да го копират и да направят самовъзпроизвеждащи се машини.