Сали Пачолок, Джефри Стюарт
А дали не е B12? (15) (Епидемия от погрешни диагнози)

Глава 11
Информация за лекари

Необходимо е дефицитът на B₁₂ (кобаламин) да е постоянно във фокуса на вниманието ви. Превенцията, ранното откриване и лечението на дефицита са важни проблеми за общественото здравеопазване, защото са от решаващо значение за предотвратяване развитието на необратими неврологични изменения, които биха могли да засегнат качеството на живота.

Центрове за контрол и превенция на болестите.

29 юни 2009 г. [1]

Дефицитът на B₁₂ засяга около една четвърт от американското население, като по-често се среща при хората в напреднала възраст и възрастните с определени предразполагащи фактори… Здравните специалисти трябва да са наясно, че дефицитът на B₁₂ често остава незабелязан и може да доведе до пагубни и необратими усложнения. Ранното лечение е ефективно и предотвратява инвалидност вследствие на хематологични и/или невропсихиатрични усложнения.

д-р Т. С. Дхармараджан

д-р Едуард Норкус

Postgraduate Medicine [2]

 

В спешното отделение никога не знаем кой ще е следващият пациент, прекрачил прага. Типичната смяна включва неадекватна възрастна жена; мъж с болки в гърдите; млада жена с озадачаващи неврологични симптоми; старец с фрактура на бедрената шийка, бременна, губеща плода; младеж с остър пристъп на параноя; пациент с депресия и суицидни намерения; претърпял инсулт; човек с байпас на стомах и оплаквания от слабост; пациент със СПИН или с диабет, осакатен от тежка невропатия; дете с „нарушение от аутистичния спектър“.

Когато преглеждаме документацията им, виждаме обичайния набор изследвания: рентгенографии, кръвни изследвания, психиатрични оценки, ЕКГ, магнитнорезонансни и компютърни томографии. Не виждаме обаче нищо, което да показва, че значителен процент от тези пациенти с признаци и симптоми на кобаламинов дефицит (включително всички, които току-що описахме) са изследвани за този често срещан, лесно лечими потенциално смъртоносен проблем.

Нашият опит показва, че има осем основни причини, поради които лекарите често пропускат диагнозата дефицит на B₁₂.

В спешното отделение имаме възможността да наблюдаваме ширещите се погрешни диагнози на дефицит на B₁₂, защото при нас постъпват много пациенти на други колеги. Виждаме по-голям брой и разнообразие от пациенти в сравнение с повечето лекари и сестри. Не сме ограничени с определена група пациенти по отношение на заболяване, засегнати части от организма, възраст или пол. Грижим се за всеки, който дойде при нас — от бебета до старци, с и без застраховки. Лекуваме психиатрични пациенти, бездомници, наркомани, болни с хронични болки. Често откриваме дефицит на B₁₂, защото познаваме признаците, симптомите и рисковите фактори и активно следим за тях дори когато колегите са ги пропуснали.

Очевидно само част от пациентите, които лекуваме, са със симптоми, предизвикани от дефицит. Проблемът обаче засяга 25% от населението, [3] като причинява широк спектър от инвалидизиращи и опасни здравни проблеми. Много специалисти обаче, включително общопрактикуващите лекари на по-възрастните пациенти, рядко откриват причината за дефицита.

Защо? Опитът ни показва, че има осем основни причини, поради които лекарите често пропускат диагнозата дефицит на B₁₂.

Проблем №1. Неразпознаване на неврологичните и психичните симптоми на кобаламиновия дефицит

Причина номер едно за високата честота на пропуснатите диагнози е неразпознаването на невропсихичните признаци и симптоми на дефицит на B₁₂. Добре известно и документирано е, че този дефицит уврежда главния и гръбначния мозък, периферните и очните нерви, често преди появата на кръвни аномалии. Затова лекарите, разглеждащи дефицита на B₁₂ само в контекста на анемията, ще пропуснат повечето случаи, които минават през кабинетите и болниците им. Трябва да се знае, че макроцитната анемия е късен знак за дефицит на B₁₂, често настъпващ след потенциално необратимите неврологични увреждания.

Лекарите отдавна забравят, че недостигът на B₁₂ се манифестира с широко разпространени и поразителни невропсихични прояви като депресия, психични изменения, деменция, психоза, вертиго, тремор, невропатия, проблеми със зрението, слабост в крайниците, световъртеж, нарушения в равновесието и походката и др. Това ни озадачава, защото още преди 190 години Коумб (1820), Адисон (1855) и Бирмер (1872) документират, че пернициозната анемия води до тежки неврологични усложнения. По-късно лекарите Ослър (1877), Лихтхайм (1887) и Кабо (1908) съобщават за аутопсии на пациенти с пернициозна анемия, разкриващи подостра комбинирана дегенерация на гръбначния мозък. Публикувани са множество медицински статии, описващи неврологичната симптоматика, предшестваща класическите кръвни отклонения, но клиницистите или ги пренебрегват, или ги забравят, и вместо да изследват пациентите си за дефицит на B₁₂, просто предписват други медикаменти с надеждата да облекчат симптомите им.

През 1988 г. Линденбаум и сътрудници съобщават в New England Journal of Medicine за неврологични проявления, свързани с дефицит на B₁₂, в отсъствие на анемия и макроцитоза. Статията предизвиква силен интерес и се възприема като нова информация, макар очевидно да не е такава. Явно познанията за дефицита на B₁₂ като причина за неврологични и/или психични заболявания са забравени.

Откриване на симптомите на дефицит на B₁₂

Недостигът на B₁₂ засяга всички системи на организма и е велик имитатор, който може да наподоби най-различни здравни проблеми. Освен невропсихичните изяви, той може да причини недостиг на въздух, умора, обща слабост, анемия, лошо храносмилане, симптоми като при гастроезофагеален рефлукс констипация, диария, загуба на тегло, повтарящи се спонтанни аборти, абнормни резултати от цитонамазките, безплодие, остеопороза, трудно зарастване на рани и отслабени имунни реакции. Пациентите с дефицит на B₁₂ могат да проявяват малко или леки признаци или широк набор от ясно изразени симптоми, които лесно могат да се отдадат на други нарушения, вече съществуващи заболявания и коморбидни състояния.

Проблем №2. Терминът „пернициозна анемия“

Много лекари не диагностицират дефицита на B₁₂, защото понятието „пернициозна анемия“ е подвеждащо. Редица специалисти смятат, че при дефицит на B₁₂ задължително е налице макроцитна анемия. Терминът „пернициозна анемия“ е наложен през 1872 г. от германския лекар Антон Бирмер, над 50 години преди откриването на витамин B₁₂. Медицинската общност е запазила названието по исторически причини, но това допринася за объркването на днешните лекари.

Проблем №3. Практическите грешки от миналото

За неуспешната диагностика на кобаламиновия дефицит има и други исторически причини. Много лекари помнят времето, когато на хиляди пациенти правени инжекции с B₁₂, независимо дали се нуждаят от тях. Основателното им презрение към тази практика днес ги кара да допускат обратната грешка и да не си дават сметка, че дефицитът на B₁₂ е все пак реален, често срещан и сериозен медицински проблем.

Когато в началото на 80-те години на XX век се появиха диагностично свързаните групи, лекарите, назначаващи инжекции с B₁₂, трябваше да докажат, че пациентите им страдат от „пернициозна анемия“ или друга медицинска причина за малабсорбция, в противен случай биваха обвинявани в измама. И тъй като не изследваха пациентите си за дефицит на B₁₂, много лекари просто престанаха да назначават инжекциите поради опасения от правни последици.

Част от тези лекари си осигуряваха допълнителни приходи, давайки евтини инжекции, а после изпращаха сметки на застрахователните компании. Мнозина прекратиха тази практика, защото отъждествяваха терапията с B₁₂ с плацебо, предписвано единствено с цел финансова изгода. Тези лекари обаче несъзнателно бяха сторили добро на много пациенти (тези с реален дефицит на B₁₂), а другите не бяха пострадали. Но за съжаление, това създаде лошо име на лечението с витамин B₁₂ в медицинската общност.

Проблем №4. Опасно ниските норми на серумния B₁₂

Друг проблем е самото изследване на серумния B₁₂. Дори когато лекарите вземат предвид възможността за дефицит, те често лекуват само пациенти със серумен B₁₂ под 200 pg/ml, а нерядко чакат да спадне и под 180 pg/ml — долната граница на референтните стойности за някои лаборатории.

Много специалисти са на мнение, че тези „нормални“ нива всъщност са твърде ниски. Поставянето на долната граница за серумен B₁₂ под 200 pg/ml е равносилно на влошено здраве, неврологични изменения, вероятни увреждания и инвалидност. То увеличава и разходите, принуждавайки лекарите да назначават по-скъпи изследвания, за да докажат дефицита. Въпросните изследвания обаче (ММК, хомоцистеин и холотранскобаламин) не са „златен стандарт“. В практиката си наблюдаваме, че те имат своите ограничения и не само повишават финансовото измерение, но и могат да объркат диагнозата, да забавят лечението и дори да накарат лекаря да прекрати вече започната терапия.

Интерпретация на резултатите за B₁₂

Лекарите трябва да имат предвид, че в някои изследователски студии нивата на B₁₂ понякога се измерват с пикомолове на литър (pmol/l)^[1], докато клиничните лаборатории го изразяват в пикограмове на милилитър (pg/ml) или нанограмове на литър (ng/l). Мерните единици се преобразуват по следния начин:

pmol/l = pg/ml х 0,738 — 200 pg/ml = 148 pmol/l pg/ml = pmol/l / 0,738 — 450 pg/ml = 332 pmol/l ng/l = pg/ml — 200 ng/l = 148 pg/ml

Проблем №5. Объркването между субклиничен и клиничен дефицит на B₁₂

При обзора на медицинската литература установихме, че някои „специалисти“ по дефицита на B₁₂, както и представители на Центровете по контрол на болестите говорят за субклиничен и клиничен дефицит на B₁₂. Проблемът е, че „експертите“ [4] не следват правилните дефиниции за субклиничен и клиничен, което води до объркване и до закъснели или пропуснати диагнози за дефицит на B₁₂.

Дефиницията за субклинично заболяване гласи: Заболяване, което остава под повърхността на критично проявление. Субклиничното заболяване няма разпознаваеми клинични находки. То се различава от клиничното заболяване, което има разпознаваеми признаци и симптоми. [5] В доклада на Центровете за контрол на болестите двете понятия са объркани: „Въпреки че повечето здравни специалисти вече разпознават редките случаи, в които се представят очевидни признаци и симптоми, далеч по-малко вероятно е да изследват и диагностицират мнозинството пациенти със субклиничен или слабоизразен симптоматичен дефицит на B₁₂“. [6]

В този цитат откриваме няколко грешки. Първо, случаите на явен дефицит на B₁₂ не са „редки“. Второ, често виждаме лекари, които не диагностицират пациенти с очевидни клинични признати и симптоми. И накрая, в доклада се говори за „субклиничен или леко симптоматичен дефицит на B₁₂“, но няма как да бъде и двете — субклиничен означава без симптоми. Пациентите със слабоизразена симптоматика имат клинично заболяване, независимо колко ги омаловажава медицинската общност.

В спешното отделение изследваме пациентите със симптоми. Така процедират повечето клиницисти. Разбира се, има пациенти, на които биват назначавани изследвания и поради налични рискови фактори (например стомашен байпас, болест на Крон, вегетарианство), но често пациентите „в риск“ показват признаци и симптоми при снемане на анамнезата и физикалния преглед. Грешка от страна на клинициста би било да не разпознае невропсихичните признаци и симптоми на дефицит и да обяви пациентите за субклинични, лишавайки ги от терапия, когато серумният B₁₂ е нисък или в сивата зона. Казано просто, ако пациентите имат признаци и симптоми, това не е субклинично, а клинично заболяване.

Хематологът Ашок Антъни, авторитет по въпросите за B₁₂, отбелязва: „Това, което наричаме субклинично състояние на дефицит на B₁₂, трябва да се преразглежда в светлината на значително напредналите въпросници, инструменти и други методи за проверка на мозъчната функция. Изследователите постоянно установяват абнормности в електроенцефалографията, евокираните потенциали и P300 на събитийно свързани потенциали (електрически сигнали от мозъка, откривани при изпълнението на различни когнитивни задачи и измервани като електрофизиологичен маркер на когнитивната способност) при половината пациенти с метаболитно дефиниран слабоизразен, предклиничен кобаламинов дефицит. В повечето случаи тези абнормности са преодолими с кобаламинова терапия, което подкрепя хипотезата за причинно-следствена връзка“. [7]

Проблем №6. Потенциално опасни съвети от водещи медицински авторитети

Докладът на Центровете за контрол на болестите съдържа и други грешки, които лесно могат да заблудят клинициста. „Всички пациенти с необяснени хематологични или неврологични признаци и симптоми трябва да бъдат изследвани за дефицит на B₁₂“, се казва там. Много лекари биха изтълкували това в смисъл че пациентите с „обяснени“ признаци и симптоми като невропатия, приписана на диабета; анемия, свързана с железен дефицит или деменция, асоциирана с болест на Алцхаймер, не се нуждаят от изследване. Това е твърде опасен съвет, защото не взема под внимание факта, че действителната причина за въпросните признаци и симптоми може да се окаже дефицитът на B₁₂, съществуващ успоредно с други състояния, който ако остане недиагностициран, само ще се влошава.

В доклада се казва още: „Изследванията на хомоцистеин и ММК могат да се използват за потвърждаване на дефицита на B₁₂ в случаите с двусмислени първоначални резултати, защото метаболитните изменения често предхождат понижаването на кобаламиновите нива“. Въз основа на това твърдение много лекари могат да приемат, че при нормални резултати от тези изследвания пациентът не се нуждае от терапия. ММК и хомоцистеинът обаче не са златен стандарт (виж стр. 216–217). Пациентите със симптоматика и нива на B₁₂ под нормата или в сивата зона следва да се лекуват, независимо от резултатите за ММК и хомоцистеин. [8, 9, 10]

„Дефицитът на B₁₂ е лесно предотвратим и лесно лечим — продължават авторите на доклада, — но диагнозата лесно може да се пропусне и често бива пренебрегвана в извънболнични условия“. [11] Това е вярно, но бихме възразили, че дефицитът се разпознава лесно, когато лекарите са запознати с признаците и симптомите му. Освен това от Центровете за контрол на болестите забравят да отбележат, че дефицитът често се пренебрегва и в болнични условия.

И накрая, в доклада се отбелязва, че „клиничните дефицити на B₁₂ са сравнително редки“. [12] С това категорично не сме съгласни. Питаме се дали специалистите в Центровете за контрол на болестите, както и много други експерти 6 областта на B₁₂ и обикновени медици, възприемат „клиничния дефицит на B₁₂“ само като подостра дегенерация на гръбначния мозък или тежка макроцитна анемия, налагаща кръвопреливане (все сериозни усложнения в резултат на хронични погрешни диагнози), вместо да го разглеждат в по-ранните стадии, когато симптомите са потенциално обратими.

Проблем №7. Липсата на универсален протокол за скрининг на дефицита на B₁₂

Можете ли да си представите какво би било, ако нямахме протокол за действие при болки в гърдите? Ако лекарите мислеха за кардиологичен проблем само при мъже със смазваща болка, ирадиираща по лявата ръка? Много пациенти с болки в стомаха или жени с неясни болки в горната част на корема нямаше да получат животоспасяваща помощ. Днес лечението на гръдните болки е еволюирало до степен, в която внимателно разглеждаме широк кръг от симптоми, които могат да възникнат при остър коронарен синдром и остър миокарден инфаркт. Това, което отдавна ни липсва, е подобен протокол за разпознаване и лечение на дефицита на B₁₂.

Можете ли да си представите какво би било, без алгоритъм за действие при болки в гърдите? Това, което отдавна ни липсва, е подобен алгоритъм за разпознаване и лечение на дефицит на B₁₂.

Много лекари и други здравни специалисти не го разпознават, пренебрегват симптомите на пациентите и ги отпращат, без да открият причината за проблемите им. Това е опасно, особено при по-възрастни пациенти, които са във висок риск от падане и травма.

Например възрастна жена със счупен крак беше изпратена за рехабилитация. Две седмици по-късно се върна в спешното, защото бе паднала отново и бе с фрактура на другия крак. В този момент вече бе установен тежък дефицит на B₁₂. Очевидно не го бе развила отведнъж. Състоянието й се бе влошавало дълго време. Ако интернистът или другите специалисти от извънболничната помощ (или дори колегите при последната й хоспитализация) бяха назначили изследвания, травмата можеше да се предотврати.

Ортопедите също трябва да се ангажират с проблема, защото недостигът на B₁₂ не само води до падания, но и затруднява зарастването на фрактурите (виж Глава 2). Лекарите често приемат, че лошото състояние на пациентите, включително неспособността им да стоят изправени, да поддържат равновесие или да ходят, се дължат на възрастта или друго увреждане или състояние. В много случаи обаче тези проблеми са просто следствие на хронично нелекуван дефицит на B₁₂. Трябва да подходим към този проблем с общи усилия.

Проблем №8. Остарели протоколи за лечение

Последният проблем, на който трябва да обърнем внимание, е неадекватното лечение на кобаламиновия дефицит. Протоколите за това са разработени преди повече от 50 години, като в тях са описани — формата за прилагане на B₁₂, честотата на приложение и пътят. Учените по онова време обаче са фокусирани повече върху хематологичните проявления на дефицита, отколкото върху невропсихичните симптоми, затова и препоръката е за инжекции веднъж месечно.

Пациентите често се оплакват, че инжекциите един път в месеца са недостатъчни, но лекарите обикновено не отдават значение на тези сведения и оплаквания, убедени, че „всичко е в главата им“. Длъжни сме обаче да подхождаме към терапията в сътрудничество с пациентите си. Също както при назначаването на психотропни медикаменти — започваме с най-ниската доза и с времето я коригираме съобразно реакциите на пациента. Титрирането на дозата и честотата продължават до постигането на оптимално ниво.

По същия начин следва да подхождаме и към терапията с B₁₂. Някои пациенти изискват по-често дозиране, други се справят чудесно с еднократни ежемесечни инжекции. Често наблюдаваме, че подкожните инжекции два пъти месечно или дори ежеседмично се понасят по-добре като поддържаща терапия. Пациентите могат да си ги правят сами или с помощта на свой близък.

За съжаление, много лекари предписват B₁₂ по-предпазливо, отколкото наркотици и контролирани вещества, и се боят да назначат по-висока от минималната доза. По ирония виждаме как без колебание се изписват наркотици на пациенти със силно изразени симптоми на кобаламинов дефицит. За разлика от тях, B₁₂ не води до пристрастяване, не пречи на шофирането, работата и оперирането с машини, не причинява социални и други здравословни проблеми.

Общият резултат от осемте фактора, които разгледахме дотук, е, че милиони пациенти — млади и стари, страдат заради липсата на навременна диагноза и правилно лечение. Всеки пациент със симптоми, независимо колко са леки, трябва да се изследва. Ранната и агресивна терапия е ключът към предотвратяването на опустошителни неврологични увреждания. Ние насърчаваме всички лекари да се информират относно неврологичните проявления на дефицита на B₁₂ и активно да използват „Критериите за кобаламинов дефицит“ (виж Приложение М) при преценката на пациентите.

Важните роли на B₁₂

Малцина лекари познават пълния спектър на проблемите, които може да произтекат от недостига на B₁₂, и когато обясняваме на колеги, че ниските нива на кобаламин при пациентите им могат да обяснят разнообразните симптоми като деменция, сърдечни заболявания, мускулна слабост, радикулопатия и безплодие, често се сблъскваме със скептицизъм. Истината обаче е, че дефицитът на B₁₂ може да засегне почти всяка система в организма, тъй като кобаламинът играе съществена роля в широк кръг от неврологични, хематологични, имунологични, метаболитни, съдови и репродуктивни процеси, в това число:

• деленето на всички клетки;

• многобройни ензимни реакции;

• синтеза на нуклеинови киселини, трансметилирането на аминокиселините и метаболизма на въглехидратите и мастните киселини;

• поддържането на здрава нервна система (периферни нерви, гръбначен и главен мозък);

• поддържането на здрава имунна система;

• правилното функциониране на фолиевата киселина, защото B₁₂ й позволява да участва в преобразуването на аминокиселината хомоцистеин в есенциалната аминокиселина метионин. Повишеният хомоцистеин е едновременно съдово и невротоксичен.

Тъй като дефицита на B₁₂ засяга тежко много от системите в организма, а е лесно лечим, би следвало лекарите целенасочено да откриват жертвите му и да назначават терапия. Това е особено важно сега, когато поколението на „бейби бума“ навлиза в напреднала възраст — годините на най-високия риск от проблеми, свързани с недоимъка на B₁₂.

Метаболизмът на B₁₂: един сложен път

В естествено състояние кобаламинът се открива само в животинските продукти. За разлика от други витамини, неговата голяма молекула трябва да премине през няколко основни стъпки в процеса на храносмилане, за да бъде правилно усвоена. Разграждането става на следните етапи:

• В стомаха витамин B₁₂ се освобождава от протеините чрез пепсина. На този етап е важна киселинната среда на здравия стомах, произвеждащ достатъчно солна киселина.

• Париеталните стомашни клетки отделят също така вътрешен фактор, необходим за усвояването на B₁₂.

• След като витамин B₁₂ се освободи от протеина, той се свързва с кобалофилините — протеиновите рецептори за B₁₂.

• Тези комплекси се разграждат в дванадесетопръстника от панкреатичните протеази, които позволяват на освободения витамин B₁₂ да се свърже с вътрешния фактор.

• Комплексът от витамин B₁₂ и вътрешен фактор се пренася до илеума (с участието на свободен калций). Там той се захваща за рецепторите на клетките на илеума и прониква през лигавицата му.

• Свободният B₁₂ се свързва с плазмения протеин транскобаламин II (TC II), който го пренася в кръвотока и отвежда до органите, костния мозък и различните клетки на тялото. Всички излишъци отиват в черния дроб, където се съхраняват.

Метаболизмът на B₁₂ е сложен и лесно нарушим процес, който може да бъде възпрян от множество проблеми — генетични, храносмилателни, метаболитни, хирургични, диетични, фармацевтични, автоимунни. Това обяснява широкото разпространение на кобаламиновия дефицит въпреки богатото наличие на нутриента в обичайната ни храна.

Колко често се среща дефицитът на B₁₂?

През 2000 г. един от авторите на тази книга, д-р Джефри Стюарт, проведе ретроспективно проучване на всички пациенти от спешното отделение, на които лично е назначил изследване на B₁₂ след установяването на възможни рискови фактори за дефицит (виж Приложения О и Р).

Д-р Стюарт пресметна броя на пациентите с дефицит (ниво на кобаламина <180 pg/ml), на тези с нива между 180 и 211 pg/ml и на тези с „междинни резултати“ (B₁₂ — 350 pg/ml). (Последните бяха включени, тъй като според специалисти хематолози значителна част от пациентите с такива нива всъщност имат дефицит. [13] Някои дори препоръчват скрининг на пациенти с кобаламин под 400 pg/ml). [14]

Анализът обхваща 302-ма пациенти. От тях 24 (7,9%) са с тежък дефицит с нива под 180 pg/ml. Други 16 (5,3%) са в диапазона 180–211 pg/ml, т.е. също с дефицит. Групата с нива 212–350 pg/ml включва 91 пациенти (30,1%), изискващи лечение. Иначе казано, общо 131 пациенти, или 43,3%, имат нива на B₁₂ под 350 pg/ml. Интересно е да отбележим, че 30% от тях са под 60 годишна възраст.

Тези находки са в съгласие с други изследвания, показващи, че 15 до 20% от лицата в напреднала възраст страдат от ниски или гранични нива на серумен B₁₂. [15] Освен това, както отбелязахме в Глава 1, над 80% от дългогодишните вегетарианци показват явни признаци на дефицит. [16, 17] Допълнителна информация получаваме от широкомащабното изследване Framingham, което установява, че почти 40% от участниците на възраст между 26 и 83 години имат плазмени нива, близки до долната граница на нормата, при които някои хора изпитват неврологични симптоми. [18]

В проучването на д-р Стюарт 13% от симптоматичните пациенти в спешното отделение имат нива под 200 pg/ml, което Центровете за контрол на болестите понастоящем дефинира като дефицит. Още по-тревожно е, че над 43% от симптоматичните пациенти, постъпващи в спешното отделение, показват стойности под 350 pg/ml, което ние считаме (както и много други специалисти), че също представлява дефицит на B₁₂ и налага терапия.

Кога рискът е най-висок?

Ако като лекар работите с възрастни, независимо от специалността си, много вероятно е поне един от пациентите ви тази седмица да има най-малко умерен (а може би и тежък) дефицит на B₁₂. Дори да лекувате деца и тийнейджъри, сред тях почти несъмнено има и такива с недостиг на витамина.

Кобаламиновият дефицит може да порази всеки и на всяка възраст, но при някои пациенти рискът е по-голям, отколкото при други. Повечето случаи са резултат от нарушения на усвояването (виж Глава 2), като най-висок е рискът при хората в напреднала възраст, защото от 30 до 40% от тях страдат от атрофичен гастрит. Това състояние, както и хроничната употреба на инхибитори на протонната помпа, драстично намаляват нивата на стомашни киселини, необходими за освобождаването на B₁₂ от животинските протеини.

Освен това, възрастните хора често са с неустановен бактериален свръхрастеж в тънкото черво, водещ до малабсорбция и последващ дефицит на B₁₂. Смята се, че този проблем засяга около 15-20% от хората в напреднала възраст. При него дефицитът на B₁₂ произтича от захващането на витамина от микроорганизмите в тънките черва. [19]

Малабсорбцията обаче се среща често при хора от всички възрасти със следните здравни проблеми (по-изчерпателен списък ще намерите в Приложение А):

• болест на Крон, синдром на сляпата бримка, цьолиакия, H. pylori и други храносмилателни нарушения.

• претърпени стомашно-чревни операции, включително за намаляване на теглото, като поставяне на стомашен байпас (виж Глава 10).

• лъчетерапия по повод на рак на стомашно-чревния тракт, гърдата или тазовите органи.

Друга причина за дефицита на B₁₂ е пернициозната анемия, при която автоимунният процес унищожава клетките, произвеждащи вътрешен фактор. Пернициозната анемия може да възникне на всеки етап от живота (един от авторите на книгата бе диагностициран малко след двадесетата си година), но обикновено се смята, че е по-типична за средната възраст и по-късно. Въпреки че много лекари я възприемат за „северноевропейска болест“, новите изследвания показват, че тя засяга всички етнически групи. Гените играят сериозна роля затова, поради което роднините на болни от пернициозна анемия са близо 20 пъти с по-голям риск от средното. [20]

Бедната на B₁₂ храна също може да доведе до дефицит, често при хора без други рискови фактори. Една от рисковите групи, нерядко пренебрегвана от лекарите, са загрижените за здравето си вегани, вегетарианци и привърженици на макробиотични диети. Много от тях не приемат достатъчно количество добавки от B₁₂. Някои консумират спирулина или темпех, смятайки ги за богати на B₁₂, но те всъщност съдържат негови аналози, блокиращи усвояването на истинския кобаламин и водещи до фалшиво високи серумни нива на B₁₂ при изследване. Ако не са добре информирани относно B₁₂, веганите и вегетарианците лесно могат да развият дефицит, също както и бебетата, кърмени от майки веганки и вегетарианки с недостиг на витамина. При тези деца дефицитът може да се прояви с изоставане в развитието, аутистични симптоми, проблеми с моториката, загуба на езикови и социални умения, изоставане във физическото развитие.

Ако като лекар работите с възрастни, много вероятно е поне един от пациентите ви за седмицата да е с дефицит на B₁₂.

Бебетата могат да развият дефицит на B₁₂ и ако майката има недиагностицирана пернициозна анемия, особено ако са кърмени. Висок риск има и при децата на майки, подложили се на операция за стомашен байпас. Важно е обаче да отбележим, че това важи за всички майки с дефицит, независимо от причината за него.

Освен това, някои деца страдат от наследствени форми на дефицит, които често се проявяват на ранен етап и могат бързо да стигнат до фатално развитие (виж Глава 12). В тези случаи е важно да се определи генетичната мутация, за да се назначи правилно лечение. (Оротичната ацидурия например е генетично нарушение на пиримидиновия метаболизъм и пациентите страдат от мегалобластна анемия. Това състояние не се повлиява от терапия с B₁₂ или фолиева киселина, а от перорален уридин.) При всички генетични нарушения е необходимо незабавно лечение, за да се предотврати настъпването на трайно умствено изоставане или смърт.

Вродените дефекти често, но невинаги стават очевидни още в кърмаческа възраст. Някои обаче се проявяват на по-късен етап, като могат да се изявят под формата на забавено развитие и да бъдат взети погрешно за аутизъм (виж Глава 12).

Друга високорискова група са хирургичните пациенти. Често използваният анестетик диазотен оксид деактивира метилкобаламина, като предизвиква необратимо оксидиране на кобалтовия атом на витамин B₁₂. Това може да инвалидизира или убие пациент, който постъпва в операционната зала с ниски запаси от B₁₂, особено ако интервенцията продължи няколко часа. Съобщава се за случай, при който ММК в урината на пациента се е повишила до 314 µg/ml креатинин (обикновено е под 3,8 µg/ml) след излагане на диазотен оксид в продължение на осемдесет минути. [21]

Поради липсата на предоперативни изследвания и същевременно високата честота на дефицит на B₁₂, този проблем е много по-разпространен, отколкото се осъзнава от лекарите. Те често не откриват постоперативния дефицит, а приемат слабостта, парализата и другите невропсихични симптоми на пациентите за неприятни, но неизбежни странични ефекти. При по-възрастни пациенти хирурзите са склонни да отдават симптомите на възрастта, но не и на дефицита на B₁₂. Някои специалисти, запознати с вредните ефекти на диазотния оксид, публикуват статии в научните медицински списания и предлагат предоперативно прилагане на инжекции с B₁₂. Това може да предпази пациентите в краткосрочен план, но не помага на рисковите пациенти, които трябва да се изследват преди операцията, за да може при нужда да им се назначи подходяща дългосрочна терапия.

Стоматологичните пациенти също могат да развият недостиг на B₁₂ след продължителни интервенции с употребата на диазотен оксид, като в медицинската литература са описани няколко случая и на стоматолози и техните асистенти, изложени на действието на „райския газ“. [22] Лекарите често забравят да попитат пациентите за преминати дентални процедури (почистване или операции), при които са били в контакт с диазотен оксид. Хората, използващи райски газ с наркотични цели, също могат да развият неврологични проблеми и ярки психични симптоми, така че лекарите следва да заподозрат подобна причина при всички тийнейджъри и младежи с подобни на МС симптоми, безчувственост, слабост, нарушения на зрението, депресия, психоза и др. Те трябва да разпитват за употребата на диазотен оксид (от патрони за разбиване на сметана) като рутинна част при снемането на анамнезата, особено когато пациентите проявяват нови психиатрични симптоми.

Някои медикаменти с рецепта също могат да намалят запасите от B₁₂, особено при пациенти в напреднала възраст. Сред най-често срещаните са инхибиторите на протонната помпа, метформинът (Glucophage), Н-2 блокерите, антиацидите, антиконвулсантите, някои антибиотици и колхицинът. Азотният оксид и други нитрати (нитропрусид) окисляват B₁₂ и могат да причинят дефицит. Чест виновник за проблема при жени в млада и средна възраст са оралните контрацептиви. (По-пълен списък ще намерите в Приложение А).

Дефицитът на B₁₂ и проблемите със зрението

Спешно са ни необходими изследвания за документиране честотата на кобаламинов дефицит при пациенти със зрителни увреждания. Често първото проявление на нарушения, свързани с оптичната хиазма, е загубата на зрително поле. Хиазмалните лезии могат да са с най-различна етиология (травматична, вродена, ятрогенна, вътрешна и външна), но в медицинските списания са описани случаи, потвърждаващи недостига на B₁₂ като причина за някои хиазмални дефекти на зрителното поле (би темпорална хемианопсия или хиазмален скотом). [23]

Да вземем за пример случая на 29 годишна пациентка с би темпорална хемианопсия, без отклонения в магнитнорезонансната и компютърната томография и в зрителните евокирани потенциали. Установено е, че причината за увреждането е дефицит на B₁₂. [24]

Някои пациенти отбелязват подобрение и частично възстановяване на зрението след терапия с B₁₂. След такова лечение Джон, 54 годишен мъж, с диагноза дегенерация на базалните ганглии и мозъчната кора и загуба на зрително поле, подобрява остротата на зрението си с 80%.

Мери, 84 годишна жена с дегенерация на макулата, е проследявана поради влошаване на зрението на лявото око. Назначена е операция, преди която отново отива на преглед. Лекарят е изненадан, защото лявото око е претърпяло значително подобрение. Какво се е случило? Четири месеца по-късно най-сетне е установен дефицитът й на B₁₂ и е започната терапия. Увреждането всъщност не е следствие от диабета и възрастта, а от кобаламиновия дефицит. Колко ли са хората като нея?

Повечето хранителни добавки, предписвани за лечение или предотвратяване дегенерацията на макулата, не съдържат витамин B₁₂, а много от пациентите с този проблем се нуждаят именно от него. Обичайните витамини и нутриенти в добавките за ретина са витамини A, C и E, цинк, мед и лутеин.

Чувствителни спомагателни изследвания в помощ на диагнозата

Както вече отбелязахме, при стандартно изследване за серумен B₁₂ може да не се открият някои пациенти с ниски кобаламинови нива. Така например хората с бъбречни заболявания, алкохолизъм, миелопролиферативни нарушения, лимфома и бактериален свръхрастеж в червата често са с фалшиво високи серумни нива на B₁₂. Да не говорим, че долната граница на нормата, възприета към момента, е твърде ниска.

Съществуват спомагателни изследвания, подпомагащи диагностицирането на кобаламинов дефицит. Такива са метилмалоновата киселина (ММК) в урина и в серум и плазменият хомоцистеин (Ncy) — два метаболита, които са биохимични маркери на зависимата от B₁₂ ензимна активност. Тъй като високите нива на ММК и хомоцистеин е възможно да свидетелстват за недоимък на B₁₂, понякога те помагат за откриването на дефицита при пациенти, чиито изследвания са показали серумен B₁₂ в нормата. Изследването на холотранскобаламина (HoloTC) пък измерва един от свързващите протеини, пренасящи B₁₂ в организма. В Глава 1 ще намерите повече информация за предимствата и недостатъците на всяко от тези изследвания.

През 2005 г. започнаха да се появяват проучвания, поставящи под въпрос надеждността на серумните ММК и хомоцистеин. „Изненадващите и обезпокоителни данни от това проучване показват, че всички изследвания показват значителни вариации преди началото, на каквато и да било терапия, както и че резултатите от тях, самостоятелно или в комбинация, често не предсказват или отхвърлят надеждно реакцията към конкретно лечение с витамин B₁₂ — пише д-р Ралф Грийн. — Ако се приемат за верни, предвид обичайната клинична достоверност, която се отдава на въпросните изследвания за откриване на кобаламинов дефицит, тези находки са доста смущаващи“. Свръх диагностицирането на дефицит на B₁₂ по същество е безвредно, но както се отбелязва и в тази статия: „пропуснатата диагноза очевидно е по-тежък проблем, особено като се има предвид, че рискът от пагубни неврологични увреждания вследствие на некоригиран кобаламинов дефицит е предотвратим“. [25] По-нататък Грийн пише: „Мнозина приемат на доверие категоричните твърдения и мантрите на производителите на лабораторни китове и закостенелите догми в медицинската литература, според които откриването на клинично значим кобаламинов дефицит е лесна работа. Може би е време да преоценим тази област, която изглежда в състояние на хаос и объркване, не толкова различно от времето, когато се въвеждаха радиоимунните анализи на мястото на микробиологичните изследвания за B₁₂“. [26]

„На този етап — предлага Грийн, — би било разумно да заключим, че съществуващите към момента методи на изследване за идентифициране или изключване на кобаламинов дефицит, макар потенциално полезни, следва да се използват с пълното съзнание за възможните им ограничения, поне докато не се изяснят някои нерешени проблеми“. [27] Ние сме напълно съгласни и точно затова от решаващо значение са подробните анамнестични данни, клиничните прегледи и продължаващите научни изследвания в областта на дефицита на B₁₂.

Един от проблемите е ограничената информация за пациенти с клинични проявления на дефицит, но с нормални нива на серумен B₁₂ и метаболити. Д-р Лорънс Соломон от Здравната служба на Университета „Йейл“ анализира 37 пациенти, които откликват на терапия с витамин B₁₂, и установява нормални стойности на серумен B₁₂ и хомоцистеин преди началото на терапията при приблизително 30% и нормална ММК при 25%. [28] И ние сме срещали подобни случаи през последните години и сме разговаряли с колеги, споделящи същата загриженост.

„Нещо повече — пише Соломон, — тъй като изследванията в академичните центрове обикновено използват специални диагностични и научноизследователски лаборатории, техните изводи може да не са представителни за резултатите в други амбулаторни условия“. [29]

Соломон прави ретроспективен анализ за десетгодишен период на пациентите, изследвани за дефицит на B₁₂, в здравен център, ползващ национална комерческа лаборатория. Първоначално пробна терапия с B₁₂ е назначена само на пациенти с нисък серумен B₁₂ или повишена ММК/ хомоцистеин. „През седмата година от проучването обаче — пише Соломон, — един пациент с пълна липса на вибраторна сетивност в хълбочната кост, колената и глезените, постигна пълно възстановяване след двумесечна кобаламинова терапия въпреки нормалните нива на кобаламин, ММК и хомоцистеин. От този момент насетне терапия се предлагаше на всички пациенти с хематологични или неврологични отклонения, отговарящи на дефицит на кобаламин, независимо от резултатите от скрининга“. [30]

Резултатите от този ревизиран подход са стъписващи. „Ако терапията бе ограничена само до симптоматичните пациенти, показващи едновременно ниски или междинни нива на кобаламин и повишени метаболитни стойности, 63% от тези хора нямаше да бъдат лекувани — съобщава Соломон. — Двадесет и петима пациенти не се повлияха от терапията, включително 5 от 11 пациенти (45%) с нисък кобаламин, 22-ма от 49 пациенти (45%) с висока ММК и 13 от 30 пациенти (43%) с висок хомоцистеин. Изводът е, че нивата на кобаламин, ММК и хомоцистеин флуктуират с времето и не могат нито да предскажат, нито да отхвърлят наличието на хематологични или неврологични проблеми, подлежащи на кобаламинова терапия“. [31]

Изследването показва защо при планирането на терапията лекарите следва да вземат предвид субективните симптоми и клинични признаци на пациентите. На този етап ние сме убедени, че първата стъпка в диагностицирането на дефицит на B₁₂ е снемането на пълна анамнеза и извършването на подробен неврологичен преглед успоредно с изследването на серумния B₁₂, като при тълкуването на последния трябва да се имат предвид и стойностите в сивата зона. Ако пациентите са със симптоми и серумен B₁₂ <200 pg/ml или в сивата зона (200–450 pg/ml), следва да се назначи терапия.

Длъжни сме да подчертаем, че в проучването на Соломон е използвано изследване на ММК в серум, а не в урина. Изследването на ММК в урина е за предпочитане, но то също има своите ограничения. Виждали сме възрастни пациенти с нормална ММК в урината, които въпреки това се повлияват драматично от инжекционна терапия с B₁₂. (Интересно е, че при тях серумните нива на B₁₂ бяха ниски или в сивата зона.) Виждали сме също и симптоматични деца с повишена ММК в урина, но нормални и дори високи нива на серумния B₁₂, реагиращи значимо на терапията с B₁₂. Това показва, че нормата за серумен B₁₂ при децата може би следва да е още по-висока, отколкото при възрастните поради важния растеж и развитие на мозъка. Ван Тиглен установява, че при възрастните серумният B₁₂ под 550 pg/ml се свързва с нисък B₁₂ в гръбначномозъчната течност. Нужни са по-мащабни изследвания за сравняване на серумния B₁₂ с B₁₂ в ликвора, за да се определи оптималният диапазон на серумния B₁₂. [32] (След задълбочен анализ на медицинската литература относно ММК в серума и съотношението на ММК/креатинин в урината и над десетгодишна употреба и на двете изследвания, ние твърдо предпочитаме ММК в урина, особено при пациенти в напреднала възраст или с бъбречна недостатъчност. За разлика от серумната ММК, ММК в урина е потвърдена за скрининг на възрастни пациенти и лекарите могат да са уверени, че резултатите не са изкривени вследствие на хидратаиия или бъбречно състояние).

Понастоящем, тъй като долната граница на серумния B₁₂ е прекалено ниска, ние препоръчваме две възможности на клиницистите:

1. Клиничен преглед и изследване на серумен B₁₂ (с лечение на симптоматичните пациенти в сивата зона, т.е. при резултати <450 pg/ml).

2. Клиничен преглед и изследване на серумен B₁₂ и ММК в урина при пациенти със симптоми, сходни с дефицит на B₁₂. Ако, който и да било от тестовете покаже отклонения (или резултати в сивата зона), следва да се назначи терапия. Необходими са още проучвания за установяване дали повишаването на долната граница за серумен B₁₂ до 450 pg/ml или даже до 550 pg/ml ще елиминира необходимостта от допълнителни изследвания.

По-добро ли е изследването на холотранскобаламин в сравнение със серумния B₁₂ или ММК в урината? Проучване от 2006 г. заключава, че „холотранскобаламинът и общият витамин B₁₂ имат еднаква диагностична точност при скрининга за метаболитен дефицит на витамин B₁₂. Измерването и на двата показателя дава по-добра представа за дефицита от който и да било от тях самостоятелно“. [33] До подобен извод достигнахме и ние по отношение изследванията на ММК в урина и серумен B₁₂.

Според д-р Джон Домис „голямата стъпка, която ще върне дефицита на B₁₂ в коловозите на медицината и психиатрията, е всеобщото възприемане на диапазона от 600 до 2000 pg/ml за нормални граници. Под 550–600 pg/ml започват да се появяват дефицити в гръбначномозъчната течност, както е видно от няколко статии, публикувани през последните 20 до 30 години. Хората и другите бозайници се раждат със серумни нива от около 2000 pg/ml, които постепенно намаляват през живота им.“ По-нататък Домис твърди, че „при тежки дефицити (под 300–400 pg/ml) най-добре е да се започне с инжекции с B₁₂, които доставят най-голямо количество от витамина до дефицитните тъкани за най-кратко време“. Домис смята, че след приложението на шест до дванадесет инжекции по 1000 µg веднъж или два пъти седмично пътят на приложение може да бъде сменен с перорални таблетки с високи дози (2000–2500 µg) два пъти дневно, стига пациентът да има незасегнат терминален илеум (без резекции или увреждане от болест на Крон или терминален илеит). [34] Според него по-възрастните се нуждаят от нива най-малко от 600 до 2000 pg/ml, а за деца препоръчва 1000 до 2000 pg/ml.

Д-р Джоузеф Чанди, общопрактикуващ лекар от Великобритания, изследва и лекува дефицит на B₁₂ от 1981 г. Той препоръчва поставяне на диагноза въз основата на признаци и симптоми, клинични характеристики и анамнеза, и ние сме напълно съгласни с това. Д-р Чанди дефинира лекия дефицит като серумни нива на B₁₂ между 300 и 450 pg/ml, умерения дефицит — между 200 и 300 pg/ml и тежкия дефицит под 200 pg/ml. (Можете да видите диагностичните му критерии в секция „The Chandy Diagnostic Criteria“ на сайта www.B12d.org).

Кои от пациентите ви се нуждаят от скрининг за дефицит на B₁₂? След дълги години на клиничен опит и проучвания, както и обширни анализи на литературата, през 1999 г. ние разработихме критериите за кобаламинов дефицит (Cobaiamin Deficiency Criteria List, CDCL) като скринингов инструмент за лекари и други здравни работници. През 2010 г. го актуализирахме (виж Приложение М). Точковата система помага на лекарите да преценят относителния риск на пациента.

Серумен B₁₂

1. Разходна ефективност

2. Необходима е промяна във възприетата долна граница

3. Лекарите трябва да лекуват симптоматични пациенти <450 pg/ml

4. Може да се получат фалшиво отрицателни резултати (за повишени серумни стойности за B₁₂ при реален дефицит) при пациенти със следните състояния:

        а. активно чернодробно заболяване (хепатит, алкохолизъм)

        б. дефицит на транскобаламин II

        в. бактериален свръхрастеж в червата

        г. миелопролиферативни нарушения:

                • полицитемия вера

                • хронична миелогенна левкемия

                • остра промиелоцитна левкемия

                • терапия с хлоралхидрат

                • лимфома

5. Вероятност за фалшиво положителни резултати (ниски стойности въпреки липсата на дефицит) са възможни при пациенти със:

        а. фолатен дефицит

        б. бременност (въпреки че ние се съмняваме в истинността на това твърдение, тъй като не изключваме възможността за подценяване дефицита на B₁₂ по време на бременност)

        в. множествен миелом

        г. прекомерен прием на витамин С

        д. дефицит на транскобаламин I

Тестване на съотношението ММК/креатинин в урина

1. Типично повишено при дефицит на витамин B₁₂

2. Повишено при някои вродени дефекти на метаболизма на B₁₂

3. Променя се при влошена бъбречна функция

4. Променя се при хиповолемия/дехидратация

5. Неинвазивност

6. Не се изисква гладуване (изследва се в урина)

7. Разходна ефективност

Серумна ММК

1. Понякога повишена при дефицит на витамин B₁₂

2. Повишена при определени вродени дефекти в метаболизма на B₁₂

3. Фалшиво високи стойности при бъбречна недостатъчност

4. Фалшиво високи стойности при намален вътресъдов обем

5. Изисква се дванадесетчасово гладуване

6. Инвазивност

7. По-малка чувствителност и специфичност от ММК в урината

Плазмен хомоцистеин

1. Понякога повишен при дефицит на витамин B₁₂

2. Повишен при фолатен дефицит

3. Повишен при дефицит на витамин В₆

4. Повишен при бъбречна недостатъчност

5. Повишен при намален вътресъдов обем

6. Повишен при хронични заболявания (хипотиреоидизъм, системен лупус еритематозис, тежък псориазис, някои видове рак, бъбречна недостатъчност)

7. Повишен при употреба на определени медикаменти (Dilantin, Tegretol, диазотен оксид, метотрексат, липидопонижаващи медикаменти — колестипол и ниацин в комбинация с тиазидни диуретици, естроген-съдържащи орални контрацептиви).

8. Повишен при вродени дефекти на метиониновия метаболизъм:

        • дефицит на цистатионин бета синтетаза

        • дефицит на метионин синтетаза

        • дефицит на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR)

9. Повишен при определени вродени дефекти в метаболизма на B₁₂

10. Инвазивност

Историята на ММК в урината

Към 1967 г. учените вече знаят, че повишената ММК в урината показва дефицит на B₁₂. Тъй като обаче изследването й било трудно и времеемко, то не е възприето като клинична процедура.

Това, от което се нуждаят клиницистите, е чувствителен и бърз тест, измерващ ММК в урината. Такъв е разработен през 1982 г. от изследователя д-р Ерик Норман в сътрудничество с покойния д-р М. Дру Дентън и други сътрудници в Катедрата по хематология на Медицинския колеж към Университета в Синсинати. Екипът на д-р Норман създава метод на изследване на ММК в урината с газова хроматография/масспектрометрия (GC/MS), който е бърз, чувствителен и възпроизводим. При анализирането на близо 2000 пациенти с мегалобластна анемия, други видове анемия, повишен корпускуларен обем (MCV) на еритроцитите или необяснени неврологични нарушения, учените установяват, че изследването на ММК в урината е по-добър индикатор за дефицит на B₁₂ от серумния B₁₂, теста на Шилинг и други възприети хематологични изследвания. Освен това откриват, че много пациенти без анемия вече са с трайни неврологични увреждания поради забавяне на диагнозата, в редица случаи вследствие на липсата на точни изследвания. През 1985 г. тестът за съотношението на ММК/креатинин в урината е усъвършенстван и д-р Норман и съпругата му Клаудия отварят своя собствена лаборатория (Norman Clinical Laboratory) за скрининг на B₁₂. Горе-долу по същото време друга научноизследователска група, изследваща събраната от д-р Норман информация, анализира запазените кръвни проби от пациентите с пернициозна анемия и други видове дефицит на B₁₂ и заключава, че изследването на ММК превъзхожда това на B₁₂ в кръвния серум. Резултатите от това проучване (при което е използвана кръв вместо урина) са публикувани в New England Journal of Medicine през 1988 г. [35] Изводите от него набират широка популярност в медицинската практика въпреки предимствата на ММК в урината. „ММК има около 40 пъти по-висока концентрация в урината, отколкото в серума — обяснява д-р Норман, — поради което временните флуктуации се отразяват по-осезаемо на серумния тест“. Въпреки ранното потвърждение на ефективността на този скринингов инструмент, медицинската общност го използва твърде малко. Интересното обаче е, че подкрепя по-неточните изследвания на ММК в серум и на хомоцистеин. През 1993 г. анализ на 809 пациенти, финансиран от Националните институти по здравеопазване, документира ползата от теста за ММК в урината, но същият все още е игнориран. [36]

Препоръчителен протокол за лечение на кобаламинов дефицит

Съществуват три форми за добавка на витамин B₁₂: цианокобаламин, хидроксикобаламин и метилкобаламин. (По-нататък в главата ще разгледаме предимствата и недостатъците на всяка от тях.) За първоначалната и поддържащата терапия има различни препоръки. Първо ви предлагаме най-често прилагания протокол, който обаче според нас трябва да бъде осъвременен в светлината на новите познания по въпроса.

Старият протокол за лечение

• Първоначални инжекции B₁₂ 1000 µg интрамускулно всеки ден за 5 до 7 дни, последвани от:

• Инжекции B₁₂ 1000 µg интрамускулно ежеседмично в продължение на 4 седмици, последвани от:

• Поддържащи инжекции B₁₂ 1000 µg интрамускулно на месец до края на живота.

При този режим хематологичните подобрения обикновено започват 5 до 7 дни след началото на терапията, а дефицитът би трябвало да изчезне след 3 до 4 седмици. Ако става дума за отдавнашен недостиг с неврологични проявления, може да отнеме 6 и повече месеца преди първите признаци на подобрение. Ако неврологичните признаци и симптоми са налице повече от година или се е стигнало до тежко увреждане, то може да остане трайно. Като цяло неврологичните симптоми изчезват напълно при приблизително половината от случаите, докато при другата половина остават известни дефицити, но почти всички пациенти се подобряват поне в известна степен.

По-нов протокол за лечение

Днес поддържащата терапия би следвало да се титрира според индивидуалната реакция на пациента. Важно е да помним, че 80% от инжектирания кобаламин се екскретира през първите 24 часа. Д-р Ричард Лий отбелязва в Wintrobe’s Clinical Hematology, че една инжекция, дори с голямо количество B₁₂, не е достатъчна, за да обогати запасите на организма. Причината е в ограничената способност на организма да задържи инжектирания витамин. Ето защо, пише той, „ако трябва да се образува запас от над 1 mg B₁₂, следва да се приложат няколко инжекции с интервал най-малко двадесет и четири часа, а не една доза“. Лий също така отбелязва, че някои хора имат ускорена реакция и концентрациите им на B₁₂ могат да спаднат опасно в рамките на две седмици след инжекцията. [37]

По тази причина инжекциите следва да се прилагат индивидуално. Някои пациенти се повлияват чудесно от ежемесечните инжекции, но мнозина се чувстват по-добре с инжекции два пъти месечно или дори всяка седмица. По-честото приложение на B₁₂ не може да навреди. Напротив, по-разумно е да се поддържа стабилно състояние, отколкото да се изчакват тридесет дни между инжекциите, при което се създават периоди на относителен дефицит. Препоръчваме пациентите или техните близки да бъдат обучени да прилагат подкожни инжекции (също както диабетиците сами си инжектират инсулина). Това ще им спести време и пари. Повечето пациенти могат да кажат колко дълъг е ефектът от инжекцията и заедно с лекаря да коригират интервалите. Старият протокол за ежемесечни поддържащи инжекции просто не е актуален и не носи достатъчно ползи на пациентите.

Важно е да отбележим, че витамин B₁₂ има нулева токсичност, с изключение на наистина много редки алергични реакции. Единственото изключение, което ще разгледаме по-нататък в тази глава, са пациентите с наследствена оптична невропатия на Лебер — много рядко заболяване, при което употребата на цианокобаламин е противопоказана.

B₁₂ е безопасен, водоразтворим и нетоксичен. За допълнителна илюстрация на безопасността му ще споменем протокола за лечение на отравяне с цианид, при който се използват пет грама хидроксикобаламин (пет хиляди пъти повече от съдържанието на една инжекция от 1000 µg) разтворени в 150 ml физиологичен разтвор, и се подават интравенозно в продължение на 15 минути. При необходимост дозата може да се повтори след 30 минути.

Коя е най-добрата форма на кобаламин?

Информацията към момента показва, че хидроксикобаламинът превъзхожда цианокобаламина, а метилкобаламинът може би превъзхожда хидроксикобаламина при неврологични заболявания. „Първоначалното задържане на хидроксикобаламин е по-добро, отколкото при цианокобаламин — отбелязва Лий в Wintrobe’s Clinical Hematology. — Двадесет и осем дни след инжекцията задържането все още е три пъти по-голямо. Освен това хидроксикобаламинът е по-достъпен за клетките и се преработва по-ефективно“. [38]

Метилкобаламинът (намиращ се в съставни продукти със или без консерванти) няма широка употреба в САЩ, но японски проучвания показват, че е още по-ефективен за лечението на неврологичните последици от дефицит на B₁₂. Причината вероятно поне отчасти е фактът, че подобно на хидроксикобаламина той не се нуждае от отделяне на цианида. Освен това, за разлика от хидроксикобаламина и цианокобаламина, при него не се налага редуциране до състояние (+1) — единствената форма, която може да премине кръвно-мозъчната бариера.^[2] Така се заобикалят няколко потенциално проблемни стъпки в метаболизма на B₁₂. Освен това, метилкобаламинът осигурява на организма метилови групи от голямо значение за различни биологични окислително-редукционни реакции. Изследванията показват, че малка доза перорален метилкобаламин води до по-голямо натрупване на витамина в черния дроб от перорална доза цианокобаламин, както и че метилкобаламинът се задържа приблизително три пъти по-дълго в тъканите от цианокобаламина.

Налице са някои притеснения за употребата на дериват на витамин B₁₂ на основата на цианид. Пациентите с наследствена оптична невропатия на Лебер не бива никога да приемат цианокобаламин, тъй като болестта се свързва с невъзможност за изхвърляне на цианида от организма и са налице данни, че оптичната атрофия може да бъде усилена от приложението на цианокобаламин. (Разбира се, за лечението на пациенти с болестта на Лебер могат да се използват хидроксикобаламин и метилкобаламин, тъй като те не съдържат цианогрупа (цианид). Известни са дори случаи на оптична невропатия, значително повлияна от хидроксикобаламин, който действа като антагонист на цианида.)

Хората с чернодробна дисфункция също е възможно да са с повишени нива на цианид, а децата с вродени дефекти на метаболизма на B₁₂ могат да имат и проблем с метаболизма на цианида. Повишени нива на цианид се наблюдават и при пушачите, а изследванията показват, че инжекциите с хидроксикобаламин могат да намалят нивата му в кръвта им с 59%, и обратното, приложението на цианокобаламин може да ги повиши. [39]?

Предвид по-голямата безопасност на хидроксикобаламина и метилкобаламина (при положение че и двете форми се намират в САЩ), както и по-голямата им ефективност, ние сме съгласни с д-р Стив Роуч, който казва: „Не бих очаквал никакви неблагоприятни ефекти при повечето пациенти и с двата препарата (цианокобаламин или хидроксикобаламин). Изглежда обаче разумно да избягваме потенциално опасната форма на дадено средство, след като съществува по-физиологична такава, която при това се екскретира с по-приемливо темпо“. [41]

И най-важното — изследванията показват, че хидроксикобаламинът превъзхожда цианокобаламина. Според заключенията на едно проучване: „След интрамускулно приложение на около 1 mg CN-B₁₂ и OH-B₁₂ в рамките на 24 часа здравите пациенти екскретират съответно 80 и 25% в урината. Това се равнява на задържане от около 20% на CN-B₁₂ в сравнение с около 75% на OH-B₁₂. Тези два фактора — по-голямото свързване със серумните протеини и по-бавната дифузия на несвързания OH-B₁₂ — намаляват гломерулната филтрация и би следвало да бъдат основното обяснение защо с урината се губи много по-малко количество инжектиран OH-B₁₂, отколкото CN-B₁₂“. [42]

В светлината на новата информация ние препоръчваме избора на хидроксикобаламин пред цианокобаламин за лечение на типични пациенти с пернициозна анемия, както и на пациенти с неврологични симптоми вследствие на забавената диагноза. Последните изследвания показват, че пациентите с неврологични проявления могат да се повлияят още по-добре от високи дози метилкобаламин. [43] (виж Глава 3.)

Независимо от избраната форма на кобаламин, много важно е да информирате всички пациенти, нуждаещи се от продължително лечение (като тези с автоимунна пернициозна анемия или претърпяна операция на стомаха или илеума) за необходимостта от доживотна терапия. Важно е също така да им дадете нужната документация, която ще улесни лечението им в бъдеще, в случай че се наложи да сменят лекаря. Насърчавайте също така болниците, с които сътрудничите, да разработят протоколи за ефективен скрининг на B₁₂ и терапия (с хидроксикобаламин и метилкобаламин).

Ние препоръчваме избора на хидроксикобаламин пред цианокобаламин за лечение на дефицит на B₁₂.

Дефицитът на B₁₂ е проблем на общественото здраве и затова е много важно, особено с напредването на възрастта на „бейби бум“ поколението, да развием подходящи стандарти, така че да разпознаем и да се справим с кризата.

Таблетки или инжекции?

Според някои изследвания високите перорални дози цианокобаламин (1000–2000 µg дневно) са равносилни на инжекции със същото вещество. Неотдавнашно американско проучване например показа, че ежедневната висока доза перорален B₁₂ (2000 µg) има същия ефект по отношение на хематологичната и неврологичната реакция, както стандартния инжекционен режим при пациенти с дефицит на B₁₂. Това изследване застъпва схващането, че пероралните дози от 2000 µg B₁₂ могат да заменят инжекционната терапия в някои случаи. Въпреки че е малко изследване със само 33-ма пациенти, в него се използват маркерите ММК в серум и хомоцистеин, които показват понижаване на тези метаболити. [44]

Резултатите от въпросното проучване съвпадат с находки от 50-те и 60-те години на XX век, показващи, че 1% от приетия през устата B₁₂ се усвоява по алтернативен път чрез пасивна дифузия в тънкото черво, в присъствието на вътрешен фактор или функциониращ терминален илеум. Те отговарят и на клиничната практика в Швеция, където вече над двадесет и пет години се използва перорална поддържаща терапия с B₁₂.

Ние обаче смятаме, че са необходими още изследвания, които да потвърдят ефективността и безопасността на пероралната терапия при пациенти с дефицити с различна етиология. Нужни са проучвания, сравняващи пероралния метилкобаламин с пероралния цианокобаламин, както и инжекционните хидроксикобаламин и метилкобаламин с пероралния и инжекционния цианокобаламин. Важно е да отбележим, че пероралните форми и таблетките за смучене с B₁₂ не се следят от федералната агенция по храните и лекарствата.

Неотдавна д-р Емануел Андерс отбеляза в Annals of Pharmacotherapy: „Както показаха Lane и Rojas-Femandez, до момента на пероралната терапия с витамин B₁₂ за третиране на кобаламинов дефицит са посветени само описания на отделни случаи или малки проучвания. Следователно, идеалните дози и продължителността на лечението още не са определени… В няколко изследвания дефицитът не е ясно дефиниран — дали става дума за ниски серумни концентрации на витамин B₁₂ или за действителен кобаламинов дефицит с биологични и клинични характеристики; не е известна етиологията — хранителен дефицит, пернициозна анемия или малабсорбция на кобаламин от храната. Доколкото ни е известно, тези ограничения са свързани със значителни затруднения в интерпретирането на данните“. [45] В собственото си резюме Лейн и Рохас-Фернандес заключават: „Понастоящем не разполагаме с достатъчно данни, подкрепящи замяната с перорален цианокобаламин при пациенти с тежки неврологични проявления“. [46] Самите ние сме виждали случаи, при които инжекционният B₁₂ води до значително по-големи благоприятни ефекти от пероралната суплементация.

Може би е вярно, че някои случаи на дефицит, причинен от неправилно усвояване, могат да се лекуват с високи перорални дози B₁₂ (2000 µg дневно). За съжаление, лекарите не определят точно кои пациенти попадат в тази категория, а презумпцията, че всички пациенти в напреднала възраст страдат от дефицит вследствие на малабсорбция ще постави в риск тези с други състояния и заболявания. Освен това лекарите, предписващи B₁₂ перорална форма, трябва да знаят, че макар на етикета на шишенцето с В₅₀ комплекс да пише „833% от препоръчителния дневен прием“, то съдържа само 50 µg B₁₂. Обикновените мултивитамини „за напреднала възраст“ съдържат 25 µg B₁₂, а за възрастни — едва 6 µg. Тези количества са крайно недостатъчни за пациенти с проблеми в усвояването, които е необходимо да приемат поне 2000 µg B₁₂ дневно.

Нещо повече, дори в случаите на нарушено усвояване някои пациенти, особено лицата с неврологични симптоми, биха се повлияли добре от бързо обогатяване на запасите от B₁₂. Освен това за пациенти, недостатъчно отговорни, имащи проблеми с паметта или страдащи от психично заболяване, инжекциите, прилагани в лекарския кабинет или от член на семейството, са много по-надежден вариант от пероралните добавки. Някои пациенти се бунтуват срещу увеличаващия се брой хапчета, други се затрудняват с преглъщането им или пък имат чувствителен стомах и получават гадене. (При тези пациенти може да се опита и вариантът със сублингвални таблетки.)

Със създаването на практически безболезнените тънки игли единственият проблем, свързан с инжекционната терапия — болката от процедурата — значително намаля. Пациентите лесно могат да се научат сами да си прилагат инжекциите, което значително намалява цената на тази форма спрямо всички останали (перорални, назални, трансдермални лепенки и кремове; виж Глава 13). Не на последно място, ефективността на инжекциите е добре проучена, което не може да се каже за всички продукти с B₁₂.

Аргументът в полза на инжекционната терапия е елементарен — след като той е безопасен, ефективен, евтин и на практика безболезнен, защо да рискуваме с перорални формули, които могат да не дадат същия резултат? Разбира се, ако дефицитът е предизвикан единствено от непълноценно хранене, пероралните добавки са достатъчно ефективни, стига да са възстановени нормалните нива на витамина и да са изключени други причини за дефицита.

И накрая, важно е да помним, че всички пациенти, на които е предписана каквато и да било форма на терапия с B₁₂, трябва да бъдат проследявани за нейната ефективност, намаляване на симптомите или липса на реакция.

Дълг на всички специалисти

В спешното отделение често чуваме, че не е наша работа да изследваме B₁₂. В същото време установяваме, че значителен процент от „постоянните пациенти“ — тези, които се връщат при нас месец след месец с психични изменения, синкоп, болки в гърдите, анемия, слабост, световъртеж или фрактури след падане — имат тежък кобаламинов дефицит. Здравните работници трябва да осъзнаят, че пациентите им могат да страдат от дефицит, който причинява или утежнява здравословните им проблеми.

Убедени сме, че изследването за B₁₂ е и наша работа. Ние имаме моралното задължение да изключим дефицита при всички пациенти с признаци и симптоми или висок риск. Заедно с колегите си сме спасили здравето и живота на много пациенти, затова насърчаваме всички останали при наличие на показания да назначават съответните изследвания.

В идеалния случай обаче тази диагноза трябва да се постави в кабинета на общопрактикуващ лекар или специалист от доболничната помощ, който може да предложи дългосрочно проследяване. Дефицитът на B₁₂ е проблем, който трябва да се открие и лекува, преди да са възникнали толкова сериозни проявления, че да наложат спешна медицинска помощ. В повечето случаи дефицитът се развива бавно и лесно може да бъде установен месеци и даже години преди появата на болезнени или опасни симптоми. Но докато колегите от първичната грижа, интернистите и другите специалисти не се информират достатъчно и не променят практиката си, лекарите от спешната помощ трябва също да участват в борбата с тази епидемия.

Ранното диагностициране и лечение могат да станат норма, ако лекарите от всички специалности поемат отговорност за откриването на дефицита на B₁₂. Неврологът или неврохирургът, чийто пациент се оплаква от световъртеж, невропатия или болка; психиатърът, чийто пациент страда от депресия, параноя или психоза; гинекологът, който продължава да установява абнормни резултати от цитонамазките на пациентката си или упорито безплодие; гастроентерологът, който се грижи за пациенти с болестта на Крон, цъолиакия, гастроезофагеален рефлукс или други стомашно-чревни нарушения; кардиологът, лекуващ пациенти с инфаркти, застойна сърдечна недостатъчност и хиперхомоцистеинемия; ендокринологът, преглеждащ пациенти с щитовидни и други автоимунни завоевания или диабетици с невропатия; ортопедът, чиито пациенти идват с фрактури поради чести падания; анестезиологът, занимаващ се с хронични болки и фибромиалгия, или подаващ диазотен оксид на рискови пациенти; педиатърът и детският невролог, които лекуват деца с умствено изоставане, церебрална парализа, забавено развитие или симптоми, напомнящи на аутизъм — всички те трябва да си дават сметка, че изследването на B₁₂ е много важна част от задълбочения преглед.

В медицината е голяма рядкост такова тежко, инвалидизиращо и потенциално животозастрашаващо нарушение да се диагностицира и лекува толкова лесно и евтино. Лекарят, който не назначава скрининг на пациенти със съмнителни симптоми или анамнеза, вероятно ще си спести няколко минути и изследвания за 100–200 долара на момента, но почти със сигурност осъжда част от тези пациенти на сериозни доживотни проблеми и натоварва здравната система с финансовото бреме на грижите по тях. И обратното — мъдрият лекар, който включва дефицита на B₁₂ в диференциалната диагноза, спестява пари на здравната система и спасява живота на пациентите си.

Нещо повече: лекарите, усърдно търсещи дефицит на B₁₂, често спасяват и живота на своите близки. Един от нас (Дж. С.) първоначално беше скептичен относно рутинния скрининг, но промени мнението си, когато разбра, че дефицитът е проблем не само на много от пациентите му, но и на четирима близки роднини. За щастие, той ги диагностицира навреме, за да предпази здравето им. Оттогава насам сме убедили редица колеги да изследват семействата си и много от тях са се връщали при нас с думите: „Бяхте прави, резултатите показаха дефицит — благодаря ви!“.

За съжаление, в Journal of the American Medical Association четем историята на един гръден хирург, който не е имал този късмет. Съпругата му получила тежки и вероятно необратими неврологични симптоми, защото нито един специалист не установил дефицита й на B₁₂. „Нейните преживявания с компетентни специалисти в голям медицински център ме убедиха, че дефицитът на B₁₂ не е безобиден проблем, както и че не се открива лесно от общопрактикуващите лекари“, пише той. [47] Всъщност е лесно. За жалост обаче, често се пренебрегва. Много лекари не откриват проблема не само при пациентите си, но при собствените си близки, приятели и колеги.

В медицината е голяма рядкост такова тежко, инвалидизиращо и потенциално животозастрашаващо нарушение да се диагностицира и лекува толкова лесно и евтино.

В същото време лекарите, които искат да научат повече за този широко разпространен проблем и да споделят познанията си с колегите си, са най-добрата ни надежда за справяне с нарастващия проблем. Един от тях е д-р Дейвид Спенс, който описва в The Lancet [48] собствената си погрешна диагноза, след като развил дефицит на B₁₂. Неврологът му, изтълкувал лабораторните резултати като „нормални“ (серумният му B₁₂ бил 200 pmol/l = 271 pg/ml при референтни стойности 150–800 pmol/l) и заключил, че невропатията и другите ясно изразени неврологични смущения на Спенс произтичат от стара травма на шията. Самият Спенс смятал, че необяснената невропатия и миелопатия вероятно се дължат на окултно злокачествено заболяване и прекарал шест месеца в тревоги.

Въпроси, чакащи отговор

Според д-р Ашок Антъни от Медицинския факултет на Университета в Индиана, автор на многобройни статии относно дефицита на B₁₂ и съавтор на учебници по хематология, „Все още липсват проспективни изследвания, дефиниращи оптималното хранене за различни рискови групи от населението… Международната общност на специалистите по хранене и диететика трябва да поеме предизвикателството на събраните данни и да предприеме практически стъпки за осигуряването на паритет в статуса на B₁₂ при вегетарианците и всеядните… Очевидно препоръките за добавъчен B₁₂ не са толкова лесно приложими“. Ето и някои от въпросите на Антъни към учените:

„Как може да се избегне преобразуването на витамин B₁₂ в неактивни аналози в резултат от химичната реакция между мултивитамините и минералите или взаимодействието с храни и други нутриенти?“

„Води ли топлинната обработка на определени «специфично етнически» храни, съдържащи B₁₂, до преобразуването му в аналози?“

„Какъв е ефектът на мащабното преработване на храните върху срока на годност и последващата био достъпност на храните, обогатени с B₁₂?“

„По света има стотици милиони вегетарианци — пише Антъни, — затова инициативите за подобряване на тяхното здраве ще имат глобален отзвук“. [49]

 

 

За късмет личният професионален интерес на Спенс към хомоцистеина и съдовите заболявания го накарали да започне да приема високи дози витамини от група В, включително 500 µg B₁₂ всеки ден. Лабораторните резултати показват висок хомоцистеин (естествена последица от недиагностицирания кобаламинов дефицит), а той знаел, че витаминът го понижава. Когато невропатията му започнала да се подобрява, а следващото изследване показало все още гранични стойности на серумния B₁₂ (в момент, когато е трябвало да бъде много висок поради приеманата добавка), му проблеснала вярната диагноза: „Беше ясно, че не усвоявам витамин B₁₂“. Оказало се, че има дефект на транскобаламин II — протеин, необходим за преноса на B₁₂ след преминаването през лигавицата на илеума.

Сега Спенс полага всички усилия да информира лекарите за широко разпространения проблем с дефицита на B₁₂ и неговите последствия. „Работя за намаляването на тази пропаст в познанието“, казва той и цитира сър Уилям Ослър: „Дълг и радост на лекаря е да бъде вечен ученик“.

Генетични мутации, които могат да причинят дефицит на B₁₂

Освен многобройните често срещани причини за кобаламинов дефицит, някои пациенти имат мутации в гените, кодиращи важни протеини в метаболитния път на B₁₂. Тези дефекти могат да бъдат пълни и да причинят смърт в ранна кърмаческа възраст, или частични, с отложено проявление. През 2009 г. Н. Дали-Юсеф и Емануел Андрес пишат в Quarterly Journal of Medicine: „Мутациите в гените, кодиращи вътрешния фактор, протеините, кодирани от гените CBN и AMN, транскобаламин II или неговия рецептор, провокират дефекти в усвояването на кобаламина и/или клетъчния захват, което води до функционален кобаламинов дефицит и неговите клинични проявления“. [50]

Ендоцитните рецептори и протеини отговарят за чревната абсорбция и преноса на витамин B₁₂ до различните клетки на тялото. Частичните грешки и дефекти могат да не се проявят до младежка възраст (подобно на частичните дефекти на хомоцистеиновия метаболизъм, свързани с ранни съдови заболявания). Частичните генетични дефекти в метаболизма на B₁₂ могат да се окажат действителната причина за много хронични, инвалидизиращи неврологични проблеми като множествената склероза. Това би могло да обясни защо някои пациенти с клинична диагноза за кобаламинов дефицит имат нормални кръвни резултати, но въпреки това се повлияват чудесно от терапията с B₁₂. Напълно съгласни сме със заключението на Дали-Юсеф и Андрес: „Много клинично диагностицирани кобаламинови дефицити остават необяснени и молекулярните инструменти, насочени към гените, участващи в усвояването на витамин B₁₂ и сигналната трансдукция на клетъчния захват, ще постелят пътя към нови терапевтични подходи към ефективното лечение на функционалния кобаламинов дефицит“. [51]

Цитатът на Ослър е много уместен, защото съвременната епидемия от дефицит на B₁₂ изправя лекарите едновременно пред изключителна отговорност — да се борят с нея, и изключителна възможност — да проведат вълнуващи изследвания в една област от медицината, която отчаяно се нуждае от задълбочено проучване. Наистина е забележително, че предвид пагубния ефект на дефицита на B₁₂ върху много от системите на организма (хематологична, неврологична, психиатрична, сърдечносъдова, репродуктивна, стомашно-чревна, мускулно-скелетна) все още ни измъчват толкова много въпроси без отговор. Медицинските специалисти, които се интересуват от клинични и лабораторни проучвания, биха сторили добре, ако помогнат за запълването на белите полета, като превърнат изследването на дефицита на B₁₂ в свой приоритет.

Ето и част от проблемите, които се нуждаят от вниманието на учените:

• Какъв процент от хората, пострадали от травма вследствие на падане, са с дефицит на B₁₂?

• Какъв процент от пациентите в напреднала възраст, които падат и получават фрактури, имат дефицит на B₁₂?

• Трябва ли спешните отделения и центрове да изследват серумния B₁₂ на пациентите с травми (например след падане или автомобилни катастрофи), които имат симптоми или риск за дефицит на B₁₂? (Ние знаем от първа ръка, че отговорът е „да“!)

• Какъв процент от диабетиците страдат от периферна невропатия, причинена от дефицита на B₁₂?

• Какъв процент от пациентите, диагностицирани с деменция или Алцхаймер, всъщност страдат от дефицит на B₁₂?

• Какъв процент от институционализираните или приети за лечение в психиатрична клиника пациенти са с дефицит на B₁₂?

• Постоперативните пациенти страдат от усложнения, вариращи от слабост, парестезия и парализа до депресия и загуба на памет. Колко често тези симптоми се дължат на нелекуван дефицит на B₁₂, утежнен от въздействието на диазотния оксид по време на операцията и/или повишените метаболитни изисквания и възстановяване на тъканите след нея?

• Каква е честотата на дефицит на B₁₂ сред мъжете и жените с репродуктивни проблеми? Какъв процент от жените с абнормни данни от цитонамазките имат дефицит на B₁₂?

• Какъв процент от болните от СПИН с невропатия или деменция всъщност имат неврологични симптоми вследствие на недиагностициран дефицит на B₁₂, често срещан при тях?

• Колко автомобилни катастрофи (особено с хора в напреднала възраст) са свързани с дефицит на B₁₂, водещ до объркване, световъртеж, забавени рефлекси и невропатия, които могат да предизвикат загуба на контрол върху педалите за газта и спирачката или лоша преценка зад волана?

• Колко пациенти на диализа са с дефицит на B₁₂? Дали терапията с хидроксикобаламин или метилкобаламин (интрамускулно или интравенозно) понижава високите нива на ММК и хомоцистеин и помага за лечението на уремичната невропатия? (Според най-новите изследвания отговорът е „да“). [52] Ранната терапия на тези пациенти може да има не само лечебен, но и превантивен ефект заради високия риск от тромботични инциденти.

• Колко деца, диагностицирани с аутизъм, всъщност са с неоткрит дефицит на B₁₂, дефект в преноса или вроден дефект на метаболизма на B₁₂?

Горещо насърчаваме болниците и всички медицински центрове да впишат тези проблеми в списъка с приоритетните си изследвания. Отговорите на тези важни въпроси ще ни помогнат да хвърлим светлина върху скритата епидемия от дефицит на B₁₂, да открием нейните жертви и да им окажем помощта, от която отчаяно се нуждаят.

Бърз тест за лекари: Известни ли ви са тези факти относно витамин B₁₂

1. Възможно е наличието на дефицит на B₁₂ и/или пернициозна анемия без данни за анемия или макроцитоза.

2. Възможно е наличието на дефицит на B₁₂ и/или пернициозна анемия при пациенти с нормална пълна кръвна картина или микроцитна анемия.

3. Някои пациенти с дефицит на B₁₂ биват диагностицирани с анемия поради хронични вътрешни кръвоизливи. След подробни изследвания, доказващи липсата на кръвоизлив, се поставя диагноза „необяснена анемия“.

4. В миналото, докато настъпят симптоми на анемия, над 80% от пациентите са показвали неврологични проявления, а при 50% това е довело до трайни увреждания.

5. Пациенти получават трайни неврологични увреждания заради закъснели или погрешни диагнози на дефицит на B₁₂.

6. Пациенти с дефицит на B₁₂ са приковани към инвалидни колички или легло заради хронична липса на правилна диагноза.

7. Недиагностицираният дефицит на B₁₂ може да доведе до трайна спастична походка или парализа.

8. При около 25% от нелекуваните пациенти се появява периферна невропатия.

9. Леки промени в психичното състояние се наблюдават при 2/3 от пациентите преди началото на терапията.

10. Пациенти с дефицит на B₁₂ получават диагноза за диабетна невропатия.

11. Пациенти с дефицит на B₁₂ или пернициозна анемия получават диагноза за множествена склероза.

12. Пациенти с дефицит на B₁₂ получават диагноза за деменция, изискваща прием в клиника или хоспис.

13. Пациенти с дефицит на B₁₂ се диагностицират с психиатрични разстройства.

14. Дефицит на B₁₂ се открива във всички възрасти — от кърмаческа до старческа, както и при всички етнически групи.

15. Изследванията показват, че дефицитът на B₁₂ засяга един на всеки седем души в напреднала възраст. Според някои проучвания, броят им е даже по-голям — до 25%.

16. Спешните медици се сблъскват с недиагностицирани или погрешно диагностицирани пациенти с дефицит на B₁₂ при почти всяка смяна.

17. Дефицитът на B₁₂ причинява хиперхомоцистинемия, която от своя страна увеличава риска от инсулти, инфаркти на миокарда, дълбоки венозни тромбози и белодробен емболизъм.

18. Дефицитът на B₁₂ причинява световъртеж, нарушено равновесие и ортостатична хипотония.

19. При много пациенти в напреднала възраст с фрактури вследствие на падане се установява дефицит на B₁₂.

20. Пациентите, изложени на въздействието на диазотен оксид по време на хирургична или стоматологична интервенция, могат да се влошат и дори да починат поради неоткрит предоперативен дефицит на B₁₂.

21. Пациенти, които 2 до 6 седмици след операция се оплакват от парестезия, симптоми на транзиторни исхемични атаки, чести падания и/или промени в психичното състояние, могат да страдат от миелопатия, индуцирана от диазотния оксид вследствие на недиагностициран дефицит на B₁₂.

22. Дефицитът на B₁₂ се диагностицира лесно, лекува се евтино, а тестовете се реимбурсират.

23. Неправилните диагнози при дефицит на B₁₂ могат да доведат до скъпоструващи дела за лекарска грешка.

24. Ранното диагностициране на дефицит на B₁₂ ще спести значителни средства на здравната система, като драстично намали разходите за прегледи в спешните отделения, хоспитализациите, рехабилитациите, домашните грижи и престоите в хосписи.

25. Ранната диагностика може да спести милиарди долари.

26. Съществува критичен прозорец за лечение на дефицит на B₁₂, преди да са настъпили необратими неврологични увреждания.

27. Центровете за контрол на болестите докладват, че 1 на всеки 31 американци над петдесетгодишна възраст е с дефицит на B₁₂. Тези данни подценяват реалната ситуация, защото използват твърде ниски долни граници за серумен B₁₂.

28. Честотата на дефицит на B₁₂ при кърмачета и малки деца е неизвестна, но медицинската литература ясно показва, че педиатричният дефицит на B₁₂ се подценява.

Глава 11 — Бележки

1. http://www.cdc.gov/ncbddd/B12/intro.html

2. Dharmarajan, T.S., Norkus, E.P. Approaches to vitamin B₁₂ deficiency: Early treatment may prevent devastating complications. Postgraduate Medicine 2001, 110(1):99-105.

3. Ibid.

4. http://www.cdc.gov/ncbddd/B12/intro.html

5. MedicineNet.com

6. http://www.cdc.gov/ncbddd/B12/intro.html

7. Antony, A.C. Vegetarianism and vitamin B₁₂ (cobalamin) deficiency. American Journal of Clinical Nutrition vol. 78. №1, 3–6, July 2003.

8. Green, R. Unreliability of current assays to detect cobalamin deficiency: „nothing gold can stay“ Blood 2005, 105:910-911.

9. Solomon, L.R. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 2005, 105:978-985.

10. Solomon, L.R. Disorders of cobalamin (Vitamin B₁₂) metabolism: emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood 2007, 21:113-130.

11. http://www.cdc.gov/ncbddd/B12/summary.html

12. http://www.cdc.gov/ncbddd/B12/summary.html

13. Antony, A.C. Megaloblastic anemias. Във: R. Hoffman et al. (3rd ed.), Hematology: Basic Principles and Practice (pp. 457–467) 2000, Philadelphia: Churchill, Livingstone; и Savage, D.G., Lindenbaum, J., Stabler, S.P., Allen, R.H. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. American Journal of Medicine 1994, 96:239-246; и Norman, E.J., Morrison, J.A. Screening elderly populations for cobalamin (vitamin B₁₂) deficiency using the urinary methylmalonic acid assay by gas chromatography mass spectrometry. American Journal of Medicine 1993, 94:589-594; и Stabler, S.P., Lindenbaum, J., Allen, R.H. The use of homocysteine and other metabolites in the specific diagnosis of vitamin B₁₂ deficiency. Journal of Nutrition 1996, 126:1266S-1272S.

14. Dharmarajan, T.S., Norkus, E.P. Approaches to vitamin B₁₂ deficiency: Early treatment may prevent devastating complications. Postgraduate Medicine 2001, 110(1):99-105; и Snow, C.F. laboratory diagnosis of vitamin B₁₂ and folate deficiency. Archives of Internal Medicine 1999, 159:1289-98.

15. Shahar, A., Feiglin, L., Shahar, D.R., Levy, S., Seligsohn, U. High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B₁₂ levels in Israeli ciders admitted to a geriatric hospital. Journal of Nutrition, Health and Aging 2001, 5(2):124-7.

16. Crane, M.G., Register, U.D., Lukens, R.H., Gregory, R. Cobalamin (CBL) studies on two total vegetarian (vegan) families. Vegetarian Nutrition: An International Journal 1998, 2(3):87-92.

17. Bissoli, L., Di Francesco, V., Ballarin, A., Mandragona, R., Trespidi, R., Brocco, G., Caruso, B., Bosello, O., Zamboni. Effect of vegetarian diet on homocysteine levels. Annals of Nutrition and Metabolism 2002, 46(2):73-9.

18. „B₁₂ deficient may be more widespread than thought“. USDA Agricultural Research Service Aug. 2, 2000.

19. Dharmarajan, T.S., Adiga, G.U., Norkus, E.P. Vitamin B₁₂ deficiency. Recognizing subtle symptoms in older adults. Geriatrics 2003, 58:30-8.

20. Lee, G.R. Pernicious anemia and other causes of vitamin B₁₂ (cobalamin) deficiency. Във: G.R. Lee (10th ed.), Wintrobe’s Clinical Hematology (pp. 941–958). 1999, Baltimore: Williams&Wilkins.

21. Kalikiri, P.C., Sachan, R.S. G.S. Nitrous oxide induced elevation of plasma homocysteine and methylmalonic acid levels and their implication. The International Journal of Anesthesiology 2004, 8(2).

22. Ostreicher, D.S. Vitamin B₁₂ supplements as protection against nitrous oxide inhalation. New York State Dental Journal 1994, 60(3):47-9 и Quamstrom, F. Nitros oxide analgesia. What is a safe level of exposure for the dental staff? Dentistry Today 2002, 21(4):104-9.

23. Kowing, D., Kesler, E. Patient’s B₁₂ deficiency causes chiasmal lesion. Review of Optometry Feb. 15, 2007.

24. Wilhelm, H., et al. Uncommon chiasmal lesions: demyelinating disease, vasculitis, and cobalamin deficiency. German J Ophtalmol 1993, 2:234-240.

25. Green, R. Unreliability of current assays to detect cobalamin deficiency: „nothing gold can stay“. Blood 2005, 105:910-911.

26. Ibid.

27. Ibid.

28. Solomon, L.R. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 2005, 105:978-985.

29. Ibid.

30. Ibid.

31. Ibid.

32. Van Tiggelen, C.J.M., et al. Assessment of vitamin B₁₂ status in CSF. American Journal of Psychiatry 1984, 141, 1:136-7.

33. Miller, J.W. Measurement of total vitamin B₁₂ and holotranscobalamin. singly and in combination, in screening for metabolic vitamin B₁₂ deficiency. Clinical Chemistry 2006, 52:2, 278–285.

34. Dommisse, J. Subtle vitamin-B₁₂ deficiency and psychiatry: a largely unnoticed but devastating relationship? Medical Hypotheses 1991, 34:131-140.

35. Lindenbaum, J., et al. Neuropsyhciatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. New England Journal of Medicine 1988, 318:1720-8.

36. Norman, E.J., Morrison, J.A. Screening elderly populations for cobalamin (vitamin B₁₂) deficiency using the urinary methylmalonic acid assay by gas chromatography mass spectrometry. American Journal of Medicine 1993, 94:589-594.

37. Lee, G.R. Pernicious anemia and other causes of vitamin B₁₂ (cobalamin) deficiency. Във: G.R. Lee (10th ed.), Wintrobe’s Clinical Hematology (pp. 941–958) 1999, Baltimore: Williams&Wilkins.

38. Ibid.

39. Forsyth, J.C., et al. Hvdroxocobalamin as a cyanide antidote: Safety, efficacy and pharmacokinetics in heavily smoking normal volunteers. Journal of Toxicology and Clinical Toxicology 1993, 31(2):277-94.

40. Pezacka, E., Green, R., Jacobsen, D.W. Glutathionylcobalamin as an intermediate in the formation of cobalamin cocnzymes. Biochem Biophys Res Comm 1990, 2:443-50.

41. Roach, E.S., McLean, W.T. Neurologic disroders of vitamin B₁₂ deficiency. American Family Physician 1982, 25(1):111-5.

42. Herz, H., Kristensen, H.P.O., Hoff-Jorgensen, E. (1964), Studies on Vitamin B₁₂ Retention Comparison of Retention Following Intramuscular Injection of Cyanocobalamin and Hvdroxocobalamin. Scandinavian Journal of Haematology 1:5-15.doi:10.1111/j.1600-0609.1964.tb00001.x.

43. Kira, Jun-ichi, Tobimatsu, Shozo., Goto, Ikuo. Vitamin B₁₂ metabolism and massive-dose methyl vitamin B₁₂ therapy in Japanese patients with multiple sclerosis. Internal Medicine 1994, 33:82-86.

44. Kuzminski, A.M., et al. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998 92(4):1191-8.

45. Andres, E. Comment: Treatment of vitamin B₁₂ deficiency anemia: Oral versus parenteral therapy. Annals of Pharmacotherapy 2002, 36:1268-72.

46. Lane, LA, Rojas-Fernandez, C. Treatment of vitamin B₁₂-deficiency anemia: oral versus parenteral therapy. Annals of Pharmacotherapy 2002, 36:1268-71.

47. Brantigan, C.O. Folate supplementation and the risk of masking vitamin B₁₂ deficiency. Journal of the American Medical Association 1997, 277(1l):884-5.

48. Spence, D. Uses of error: Knowledge gaps. The Lancet 2001, 358(9297):1934.

49. Antony, A.C. Vegetarianism and vitamin B₁₂ (cobalamin) deficiency. American Journal of Clinical Nutrition vol. 78, №1, 3–6, July 2003.

50. Dali-Youcef, N., Andres, E. An update on cobalamin deficiency in adults. QJM 2009, 102 (1):17-28.

51. Ibid.

52. Kuwubara, S., et al. Intravenous methylcobalamin treatment for uremic and diabetic neuropathy in chronic hemodialysis patients. Internal Medicine 1999, 38(6):472-5, и Koyama, K., Usami, T., Takeuchi, O., Morozumi, K., Kiura, G. Efficacy of methylcobalamin on lowering total homocysteine plasma concentrations in haemodialysis patients receiving high-dose folic acid supplementation. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2002, 17(5):916-922 и Rostand, S.G. Vitamin B₁₂ levels and nerve conduction velocities in patients undergoing maintenance hemodyalisis. American Journal of Clinical Nutrition 1976, 29(7):691-7.