Сали Пачолок, Джефри Стюарт
А дали не е B12? (9) (Епидемия от погрешни диагнози)

Глава 5
Инсулт, сърдечни заболявания и други съдови проблеми: връзката между B₁₂ и хомоцистеина

Високият хомоцистеин може да повиши риска от инфаркт също толкова, колкото и високият холестерол.

Лаборатории ABBOT [1]

 

Учените изследващи причините за сърдечносъдовите заболявания, се съсредоточават върху един конкретен виновник — рисков фактор, открит още преди 30 години, но доскоро пренебрегван от лекарите. Става въпрос за хомоцистеина: аминокиселина, която може да нанесе големи поражения върху сърдечносъдовата система. Високият хомоцистеин увеличава риска от коронарна болест на сърцето, инфаркт, инсулт, дълбока венозна тромбоза (образуване на кръвни съсиреци в дълбоките вени) и други смъртоносни съдови проблеми. Наричат хомоцистеина „холестеролът на следващия век“. [2]

Какво общо има това с витамин B₁₂? Много, защото B₁₂ позволява на друг нутриент — фолата, да превръща хомоцистеина в нетоксична аминокиселина. Когато нивото на B₁₂ падне до нездравословни нива, този процес се нарушава и хомоцистеинът рязко се покачва, успоредно с риска от сърдечен или мозъчен удар.

Какво е хомоцистеин и защо е толкова опасен?

Историята на хомоцистеина започва с храната, която консумирате. Тя съдържа 20 аминокиселини, една от които е метионинът.

Организмът разгражда метионина на по-малки частици, една от които е молекула, наречена SAMe. SAMe от своя страна се разгражда на по-малки субстанции, сред които е хомоцистеинът. Когато всичко работи, както трябва, този хомоцистеин бързо се рециклира обратно в метионин с помощта на витамин B₁₂ и фолат по описаните по-долу пътища. Всички излишъци от хомоцистеин стигат до черния дроб, който ги разгражда с помощта на витамини B₁₂, В₆ и фолат. Но ако един от тези витамини не достига, нормалният цикъл се нарушава и хомоцистеинът се натрупва в кръвта.

Два основни ензимни пътя при човека

1. Първият път непрекъснато рециклира хомоцистеина (Нсу) обратно в метионин. Реакцията е много важна и за преобразуването на фолата: метилентетрахидрофолат (MTHF) тетрахидрофолат (THF).

При дефицит на B₁₂ MTHF се натрупва успоредно с повишаването на хомоцистеина. За тази реакция са необходими както ензимът метионин синтетаза, така и коензимът метил-B₁₂. Рециклирането на хомоцистеина е важно за изграждането на хиляди вещества и протеини, нужни за здравите клетки, тъкани и органи. Хомоцистеинът също така се детоксикира и става безвреден благодарение на процеса транссулфуриране, за който са необходими витамин В₆, магнезий и SAMe.

2. За тази жизненоважна реакция са необходими и двата ензима — метилмалонин CoA мутаза и коензимът аденозил-B₁₂. При недостиг на витамин B₁₂ се натрупва метилмалонова киселина, водеща до абнормно производство на мастна киселина, за която се смята, че уврежда мембраните на невроните.

Какви са рисковете от повишения хомоцистеин?

Лекото или умереното повишаване на хомоцистеина може да е причинено от генетични дефекти или хранителен недостиг на B₁₂, фолат или В₆. То е независим рисков фактор за инсулт, инфаркт, тромбози и периферна съдова болест. Експертът по B₁₂ д-р Ралф Грийн отбелязва: „На всяко увеличение с 5 µmol/l на общия плазмен хомоцистеин (приблизително 1 стандартно отклонение от средното за здравото население) съответства повишаване с около 40% на относителния риск от развитие на коронарна болест на сърцето. Това нарастване е сравнимо с риска, свързван със същото пропорционално увеличение на холестерола, и приравнява хомоцистеина и холестерола като рискови фактори за исхемична болест на сърцето“.

Относителният риск за церебралносъдова и периферна артериална болест, свързан с повишения хомоцистеин, изглежда по-висок дори от този за коронарна болест на сърцето. [4]

Това е опасно, защото хомоцистеинът, макар да е „положителен герой“, когато се преобразува бързо в полезни вещества, е „отрицателен“, ако не се разгражда. Прекомерните нива на хомоцистеин водят до загуба на еластичността на кръвоносните съдове, затрудняват разширяването им и увреждат вътрешната им стена. Това на свой ред позволява на холестерола, колагена и калция да се закрепват за вътрешните стени на кръвоносните съдове, образувайки лепкави отлагания, наречени атеросклерозни плаки. Плаките стесняват артериите и значително повишават риска от смъртоносни заболявания като коронарна болест на сърцето, инфаркт, инсулт, микроинсулти (преходни исхемични атаки), тромботични инциденти (белодробна тромбоемболия и дълбока венозна тромбоза), стеноза на сънната и бъбречната артерия (стесняване), аневризми (издуване на увредени кръвоносни съдове). Освен това повишеният хомоцистеин променя биохимията в организма по начин, който, изглежда, съдейства за нарушение в кръвосъсирването. [3]

Високите нива на хомоцистеин увеличават риска от коронарна болест на сърцето, инфаркт, инсулт и други смъртоносни съдови заболявания. B₁₂ позволява на фолата да преобразува хомоцистеина в нетоксична аминокиселина.

Хомоцистеинът е също и „оксидант“, намаляващ производството на азотен оксид^[1], който е много важен за здравето и функционирането на кръвоносните съдове. Пониженият азотен оксид от своя страна се свързва с атеросклероза и високо кръвно налягане.

Първоначално учените се питаха дали високият хомоцистеин е причината или е, а просто страничен ефект на сърдечносъдовите заболявания. Изследванията обаче показват, че повишаването на хомоцистеина предшества възникването на болестта. [5] Това ясно говори, че той е не просто маркер на сърдечносъдовите заболявания, а активно допринася за болестния процес.

От високи нива на хомоцистеин страдат между 5 и 10% от населението и 30-40% от хората в напреднала възраст. [6] Колкото е по-възрастен човек, толкова по-висока е вероятността от повишен хомоцистеин. Като цяло по-високи нива се наблюдават при мъжете, отколкото при жените, и при пушачите, отколкото при непушачите, като значима роля играят и гените. Някои лекарствени средства също могат да повлияят на хомоцистеиновите нива, а също така увредената бъбречна функция. При хората без бъбречни проблеми обаче първоначалната причина, независимо от другите фактори, е ниското ниво на фолат и/или витамин B₁₂ или в по-малка степен ниските стойности на витамин В₆.

Защо фолатът не може да се справи сам?

Все повече лекари осъзнават рисковете от високия хомоцистеин и ползите от терапията с фолиева киселина. За съжаление, малцина познават решаващата роля на витамин B₁₂ за детоксикацията на хомоцистеина. Това е сериозен пропуск, защото хората с висок хомоцистеин често се повлияват пълноценно само при терапия и то с големи дози B₁₂. Причината — хората с дефицит на B₁₂ не усвояват както трябва фолиевата киселина и в резултат на това голяма част от нея остава в недостъпна форма. Ето защо в програмата за понижаване на хомоцистеиновите нива задължително трябва да се включи изследване за недостиг на B₁₂ и при необходимост — лечение.

Въпреки това много кардиолози предписват на пациентите си с високи нива на хомоцистеин единствено фолиева киселина, а много други допълват към терапията с фолиева киселина само мултивитамини с малки количества B₁₂. Това най-често е неефективно, защото няколко микрограма B₁₂ не могат да коригират значителен дефицит. Ако нивото на хомоцистеина е високо, необходимо е лекарят ви да провери дали нямате дефицит на B₁₂. Правилното лечение на повишения хомоцистеин може да включва високи дози фолиева киселина, витамин B₁₂ и витамин В₆.

Джийн, 57 годишна жена, застрахователна агентка, спортува редовно, избягва цигарите, консумира богати на фолат храни, взема добавки с фолиева киселина, за да поддържа сърдечносъдовата си система в добро здраве, по в крайна сметка установява, че това не е достатъчно.

Тъй като Джийн имаше симптоми за дефицит на B₁₂, които бяха останали незабелязани от семейния и други лекари, ние назначихме няколко изследвания за нисък B₁₂. Измерихме и хомоцистеиновите нива. Всички резултати (B₁₂, ММК, хомоцистеин, гастрин и антипариетални антитела) бяха далеч извън нормите.

Оказа се, че Джийн страда от автоимунна пернициозна анемия. Въпреки добавките от фолиева киселина и богатата на фолат храна, хомоцистеинът й беше повишен заради недостига на B₁₂. Пълната й кръвна картина бе нормална, защото кръвните клетки използваха наличната фолиева киселина вместо B₁₂. (Затова и добавките с фолиева киселина могат да маскират дефицита на B₁₂.)

Макар кръвната картина да изглеждаше нормална заради фолиевата киселина и да бе успяла да заблуди предишните й лекари относно действителната диагноза, клетките й не можеха да използват фолиевата киселина, за да превръщат хомоцистеина в метионин — за този процес е нужен B₁₂. Затова нивата на хомоцистеин бяха толкова високи и увеличаваха риска от сърдечносъдови и други заболявания.

Значима връзка

Колко е силна връзката между високия хомоцистеин и сърдечносъдовите заболявания? Преди няколко години на този въпрос решиха да отговорят израелски учени, сравнявайки нивата на хомоцистеина при хора, чиито бащи са преживели инфаркт, с нивата на контроли без подобна фамилна анамнеза. Освен това изследователите сравняват нивата на хомоцистеина при жители на Йерусалим, където честотата на инфаркти е висока, с нивата на жители на САЩ, където тя е по-ниска.

Учените установяват, че децата на жертви на инфаркт от мъжки пол имат значително по-високи нива на хомоцистеин от тези на контролната група. Когато анализират данните за всички участници в проучването, става ясно, че хората в горните 20% са доста по-изложени на риск да попаднат в групата „инфаркт при родител“ от другите.

Освен това при мъжете от Йерусалим се установяват много по-високи нива на хомоцистеин, отколкото при тези от САЩ — логично обяснение на по-голямата честота на инфарктите. Учените добавят, че разликата в хомоцистеиновите нива между мъжете от двете държави „може в голяма степен да се отдаде на по-ниските плазмени нива на витамин B₁₂ (курсивът е наш. — Б.а.) сред израелското население“. [7]

В друго изследване, проведено в рамките на престижното и широкомащабно проучване „Лекарско здраве“ (Physicians Health Study) изследователите сравняват лекари, претърпели инфаркт в период от пет години, с контролна група със здрави сърца, и анализират нивата на хомоцистеин в кръвна плазма, взета в началото на проучването.

След като вземат под внимание фактори като възраст и тютюнопушене, учените съобщават: „Умерено високите нива на плазмен хомоцистеин са свързани с последващ риск от инфаркт на миокарда, независимо от другите коронарни рискови фактори“. Мъжете в горните 5% на хомоцистеиновите нива са с 3 пъти по-голям риск от другите да претърпят инфаркт. „Тъй като високите нива често са лесно коригируеми с витаминни добавки — заключават учените, — хомоцистеинът може да се смята за независим, подлежащ на промяна рисков фактор“. [8]

Още по-забележителни открития се появиха преди няколко години в New England Journal of Medicine. Норвежки учени проследяват 587 пациенти с установена коронарна болест на сърцето и съобщават, че от подложените на лечение пациенти в рамките на 5 години умират 11%. „Установихме ясно степенувана зависимост между плазмените нива на хомоцистеина и общата смъртност“, се казва в статията, като в групата с нисък хомоцистеин смъртността е около 4%, а в тази с висок — близо 25%. Значимата връзка се запазва дори след контрола за други рискови фактори.

„Резултатите ни — пишат авторите, — би следвало да послужат като силен допълнителен стимул за започване на интервенционални проучвания за понижаваща хомоцистеина терапия“. [9] Същото важи за сходните резултати от друго изследване на над 400 пациенти с инфаркт или нестабилна ангина. При него смъртността от кардиологични проблеми в дългосрочен план е 2 пъти по-висока при пациентите в горните 2 квинтила на хомоцистеиновите нива, отколкото при останалите. [10]

Още доказателства за рисковете от високия хомоцистеин се съобщават в един метаанализ (проучване, събиращо данни от многобройни изследвания, за да се повиши статистическата значимост). Д-р Дейвид Уолд и колегите му анализират 72 генетични изследвания с оглед ефектите от обща генетична вариация, водеща до повишаване на хомоцистеиновите нива, както и 20 проспективни изследвания на връзката между серумното ниво на хомоцистеина и риска от заболяване. „Генетичните и проспективните изследвания нямат едни и същи потенциални източници на грешки, но дават сходни, високозначими резултати, ясно показващи причинно-следствена връзка между хомоцистеина и сърдечносъдовите заболявания“ — заключават учените. [11]

Изследванията показват, че високият хомоцистеин е заплаха и при младите хора. Неотдавнашно мащабно проучване установи, че повишеният хомоцистеин почти удвоява риска от инсулт при жени на възраст между 15 и 44 години. „Нарастването на риска от инсулт е сходно с това от пушенето на кутия цигари дневно“, коментират изследователите. [12]

Тази информация се потвърждава от десетки други изследвания, сочещи високия хомоцистеин като един от най-големите рискови фактори за сърдечносъдови заболявания, установявани някога. За щастие, едновременно той е и лесно лечим проблем, като терапията може да даде резултат почти веднага. Скорошно изследване, продължило само осем седмици, измерва ефектите от терапия само с фолиева киселина, само с B₁₂ и с комбинация от фолиева киселина плюс B₁₂ за понижаване на хомоцистеина при пациенти, претърпели исхемичен мозъчен удар. Учените установяват, че и трите подхода дават ефект, но „комбинираната терапия е с най-забележителен резултат, като понижава общия плазмен хомоцистеин с 38,5%“. [13] Британско изследване пък установява 23% намаляване на хомоцистеина след шестседмично лечение с фолиева киселина и B₁₂. [14] Данните показват, че повечето хора, които се придържат към витаминния режим, постигат впечатляващи резултати.

Изследванията показват, че високият хомоцистеин е заплаха дори и при младите хора.

Помага ли редукцията на високите нива на хомоцистеин?

Краткият отговор е почти със сигурност — да. Тъй като интересът на медицинската общност към ролята на хомоцистеина за сърдечносъдовите заболявания е нов, лекарите все още събират информация относно ефективността на терапията за понижаване на нивата му. Някои изследвания не показват ефект от намаляването на хомоцистеина, но данните от други сочат, че лечението значително може да понижи риска от смърт или инвалидност. Ето някои открития:

• Швейцарски учени предлагат хомоцистеин-понижаваща терапия на половината от 553-ма пациенти след ангиопластика заради стеноза (стесняване) на коронарната артерия. След година учените докладват, че честотата на „значимите неблагоприятни събития“ (смърт, нефатални инфаркти и необходимост от повторна ангиопластика) е по-ниска с 1/3 в лекуваната група. [15]

• В друго шестмесечно двойно сляпо изследване (проучване, при което нито лекарят, нито пациентът знае прилаганата конкретно на него терапия) същите швейцарски учени дават фолиева киселина, B₁₂ и B₆(комбинация, която наричат „фолатна терапия“) или плацебо на 205 пациенти след успешна ангиопластика на коронарната артерия. Съобщават, че честотата на рестеноза (повторно стесняване на артерията след ангиопластиката) е значително по-ниска в третирана група, отколкото в плацебо — групата (19,6% срещу 37,6%), както и че при тези пациенти се налага повторна процедура на същата лезия над 2 пъти по-рядко. „Това нескъпо лечение — заключават учените, — с минимални странични ефекти трябва да се има предвид като допълваща терапия при пациенти, подложени на коронарна ангиопластика“.^[2] [16]

• Ирландски учени изследват пациенти с генетичното заболяване хомоцистинурия, което води до изключително високи нива на хомоцистеина. Обикновено половината от хората с този проблем претърпяват инфаркт или друг „съдов инцидент“ още до тридесетата си година. Учените поставят 158 пациенти на хомоцистеин-понижаваща терапия и съобщават, че при средна възраст от 42 години 12 пациенти са имали общо 17 епизода на белодробна емболия, сърдечен инфаркт, дълбока венозна тромбоза или други сериозни съдови проблеми. „Без лечение трябваше да очакваме 112 съдови инцидента“, отбелязват авторите. [17] Сходно изследване, проведено от австралийски учени, докладва за 90% намаляване на сърдечносъдовите инциденти при пациенти с хомоцистеинурия, подложени на терапия за редукция на хомоцистеина. [18]

Защо трябва да се чака 30 години?

Сърдечносъдовите заболявания са водещата причина за смърт в страната и основна причина за инвалидизация. През 2009 г. приблизително 785000 американци са претърпели нов инфаркт, а около 470000 са имали рецидив. Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC) отбелязват: „Приблизително на всеки 25 секунди един американец претърпява коронарен инцидент, а на всяка минута един умира от такъв“. [19] Затова е непонятно, че откриването на връзката между хомоцистеина и сърдечносъдовите заболявания преди повече от четири десетилетия не предизвика лавина от научни изследвания и усилия за лечение.

Откъде идва тази пропаст между откритията и практическото им приложение? В отговора са замесени политика, алчност и невежество.

През 60-те години на XX век д-р Килмър Маккъли, патолог в Медицинския факултет на Харвардския университет, изследвал група деца, претърпели инсулти или тромбози — проблеми, които обикновено свързваме с възрастните. Тези деца, както се оказва, имали вродени метаболитни нарушения, водещи до изключително високи нива на хомоцистеина, които от своя страна значително увеличавали риска от сърдечносъдови проблеми, типични за възрастните хора.

Докато изследвал тези деца, д-р Къли се запитал дали веществото — хомоцистеинът — не е виновно за ранните инсулти и атеросклерозата и при възрастните. Дали индивидите, които получават инфаркт на четиридесет години или инсулт на петдесет — десетилетия преди обичайната възраст при по-малко уязвимите хора — имат някаква форма на наследствено метаболитно нарушение, също като децата с инсулт и атеросклероза? От събраните данни Маккъли стига до заключение, че възрастните, при които нивото на хомоцистеин е повишено по някаква причина (неправилно хранене, лоша усвояемост, веганство, стомашно-чревни операции и др.) или тези с генетична предразположеност, която ги прави податливи на дефицит на фолат, витамин B₁₂ или витамин B₆, може би са в значително по-висок риск за сърдечносъдови заболявания. Според него елементарната витаминна терапия може да спаси много от тези хора от инфаркт, инсулт и тромбоза.

Маккъли обявява своите заключения пред медицинския свят през 1969 г. По това време обаче лекарите твърдо провъзгласяват друго вещество — холестерола — за основен рисков фактор за сърдечносъдовите заболявания, към което се насочват всички средства за научни изследвания и парите на фармацевтичните компании. Когато Маккъли заявява, че холестеролът не е главният виновник за сърдечните заболявания, веднага бива охулен. „Лабораторията ми беше преместена в друга част на болницата — разказва той. — Беше ми дадено да разбера, че трябва да търся подкрепа другаде“. Той напуска Харвард, а изследванията му потъват в прах, въпреки че той тихо продължава кръстоносния си поход за информиране на света относно връзката между хомоцистеина и сърдечносъдовите заболявания.

Днес, над тридесет години по-късно, тази връзка е доказана от учени по целия свят, а старите колеги на Маккъли признават, че той е изпреварил времето си. „Наблюдаваме лавина от публикации — казва Маккъли. — Всеки месец излизат 20–30 статии. Според една статистика, която видях, към момента има над 1500 публикации за хомоцистеина и съдовите заболявания на сърцето“. [20] „Изследванията на д-р Маккъли са повратна точка в здравната наука — пише списание Journal of Longevity. — Без неговата упоритост въпреки критиките на колегите му, тази страна на сърдечносъдовото здраве — влиянието на хомоцистеина — можеше да остане скрита и много случи на проблеми с кръвообращението да бъдат загадка и до днес“. [21]

Учени във Великобритания и Норвегия изследват 89 мъже на възраст от 35 до 67 години с установена коронарна болест на сърцето, за да проверят дали пероралният прием на витамини от група В ще окаже ефект върху състоянието на артериите им. След осемседмична терапия с фолиева киселина и B₁₂ нивата на хомоцистеин при тях падат значително в сравнение със сходната контролна група, приемаща плацебо. Освен това артериите на мъжете, приемащи витамини, се разширяват по-ефективно в отговор на кръвотока. Тези находки според авторите „подкрепят схващането, че понижаването на хомоцистеина чрез добавки с витамин B може да намали сърдечносъдовия риск“. [22]

Тези проучвания са вълнуващи, защото показват, че витаминната терапия за понижаване на хомоцистеина — евтина, проста и безопасна — може значително да снижи риска от сърдечносъдови заболявания. Нещо повече, в тези изследвания се използват ниски дози перорален B₁₂, който е по-нискоефективен от високите дози B₁₂, прилагани при пациенти с установен дефицит. Освен това, те използват обикновени таблетки, а не таблетки за смучене или инжекции, и цианокобаламин, а не биоактивната форма метилкобаламин.

За съжаление, повечето съвременни изследвания не включват резултати за серумен B₁₂ в сивата зона и не назначават ММК в урина, а и двете би следвало да са част от бъдещите проучвания, за да могат учените докрай да разберат ролята на B₁₂ в това уравнение. Но като се има предвид, че терапиите с фолиева киселина, B₁₂ и B₆ на практика не са свързани с никакви опасности, хората, които установят, че имат висок хомоцистеин, не бива да поемат никакъв риск.

„Винаги съм изпитвал личен интерес към сърдечните заболявания — пише д-р Тед Мичъл в статия за седмичника «USA Today». — Дядо ми почина на петдесет и няколко години от масивен инфаркт. Това определено е «положителна» фамилна анамнеза за коронарна болест на сърцето.“

По-рано Мичъл се чудел защо роднините му, при които нямало видими рискови фактори както тютюнопушене, високо кръвно налягане, диабет, висок холестерол или затлъстяване — са в таргета на сърдечносъдовите заболявания в ранна възраст. После прочел за хомоцистеина и решил да се изследва. И гледай ти — той се оказа силно повишен. „Благодарение на прочетените материали той променя начина си на живот и всеки ден приема добавки с фолиева киселина, B₁₂ и B₆“. „С радост мога да кажа — пише той, — че сега нивото ми на хомоцистеин е нормално“.

Докато много методи на лечение на сърдечносъдови заболявания включват потенциално опасни лекарства и операции, това е един от случаите, в които очакваната честота на значими неблагоприятни ефекти е нулева. Нещо повече, макар областта на сърдечносъдовата медицина да изобилства от противоречия, по този въпрос конвенционалните и холистичните лекари са напълно единодушни. За да покаже универсалността на препоръчвания протокол за лечение, голяма фармацевтична компания обяснява: „Хомоцистеинът може лесно да се контролира с осигуряването на фолиева киселина, витамин B₆ и витамин B₁₂ в количества, превишаващи препоръчителния дневен прием“. [24] Трудно могат да се намерят много примери, в които фармацевтични гиганти ни съветват да пием витамини!

Макар още да не знаем кой и в каква степен ще се повлияе добре, хомоцистеин-понижаващата терапия може да се окаже една от най-силните и елементарни превантивни мерки, които да приложим за хората в риск от сърдечносъдови заболявания. В момента казваме на пациентите: „Спрете да пушите, движете се, отслабнете, намалете холестерола си“, но всъщност 1/4 от жертвите на инфаркт нямат нито един от тези рискови фактори. [25] Аналогично, хиляди хора ежегодно претърпяват инсулти, тромбози или други подобни проблеми в млада възраст, макар да изглеждат съвършено здрави. Много от тях носят често срещани генетични вариации, които предизвикват опасно повишаване на нивата на хомоцистеина. Особено при тях ранното и точно изследване за висок хомоцистеин и нисък B₁₂ може да е разликата между ранната смърт и здравето и дълголетието.

В спешното отделение на канадска болница постъпил 21 годишна жена, [26] страдаща от смъртоносен проблем, нетипичен за младата й възраст: тромб в бъбречна вена. Проблемът рядко се среща дори в напреднала възраст, като обикновено се появява при пациенти с бъбречна трансплантация или след силен удар в коремната област.

Младата пациентка обаче е с 2 рискови фактора за съдово заболяване. Първо, неотдавна започва да приема орални контрацептиви, които леко повишават опасността от тромбоза. Второ, има много висок хомоцистеин и нисък серумен B₁₂ (140 ng/l), което говори за сериозен дефицит. По-нататъшните изследвания показват, че е хомозиготен носител на мутация на гена MTHFR (метилентетрахидрофолат редуктаза), което се свързва с повишени нива на хомоцистеина при 10% от населението.

Лекарите съветват жената да прекрати приема на контрацептиви, назначават й медикаменти за разтваряне на съсирека и започват терапия с фолиева киселина и B₁₂ както перорално, така и инжекционно. С времето нивото на хомоцистеина й забележимо намалява и почти със сигурност това редуцира риска от бъдещи тромбози.^[3]

Ако ранното изследване на хомоцистеин се възприеме рутинно, възможно е подобни животозастрашаващи съдови инциденти при младите хора да станат значително по-редки. Причината е, че ще можем да идентифицираме стотици хиляди хора, които да се лекуват с витамини в съвсем ранна възраст, преди да са започнали да развиват лезии на кръвоносните съдове, водещи до преждевременни инфаркти, тромбози и инсулти. Установяването на дефицит на B₁₂, свързан с повишаването на хомоцистеина, ще има и огромни благоприятни последствия за здравето по принцип.

Повече от просто съдов риск

В тази глава се фокусираме предимно върху пагубните ефекти от високия хомоцистеин върху сърцето и кръвоносните съдове. Той обаче може да увеличи и риска от други сериозни, даже фатални медицински проблеми. Повишеният хомоцистеин днес се свързва със:

• когнитивни нарушения (затруднено мислене);

• деменция;

• болест на Алцхаймер;

• депресия;

• дефекти на невралната тръба на плода (поради висок хомоцистеин при майката).

Освен това предварителните данни насочват към връзка между високия хомоцистеин и:

• възпаление на дебелото черво;

• остеопороза;

• възрастова пресбиопия (далекогледство);

• усложнения на диабет тип I и II. [27]

Въпреки това в практиките си на лекар и медицинска сестра не наблюдаваме кардиолозите да включват B₁₂ в назначаваните изследвания. Нещо повече: малцината, които изследват хомоцистеина, обикновено лекуват високите му нива само с фолиева киселина. Не виждаме и интернисти и общопрактикуващи лекари да изследват B₁₂ и хомоцистеин, въпреки че назначават многобройни липидни профили за холестерол. В същото време виждаме стотици кардиологични пациенти, на които са предписани високи дози фолиева киселина, но не и B₁₂.

През пролетта на 2010 г. в спешното отделение с болки в гърдите постъпи Боб — 56 годишен изпълнителен директор на компания. Той вече беше преживял един инфаркт, имаше неинсулинозависим диабет, гастроезофагеален рефлукс, депресия и пет стента на сърцето. Последните два бяха поставени само шест седмици по-рано.

Кръвната му картина беше на границата на анемията, еритроцитите бяха с нормални размери. Оплакваше се от безчувственост и изтръпване в краката, но лекарите му бяха казали, че тези симптоми се дължат на диабета. Приемаше инхибитори на протонната помпа от пет години, антидепресант от три години, медикаменти за понижаване на холестерола и мултивитамини, предписани от кардиолога — от пет години.

Боб имаше множество симптоми за дефицит на B₁₂ и висок резултат за риск от дефицит на кобаламин (виж Приложение М). След като прегледа документацията от предишните му посещения, хоспитализации и извънболнични лабораторни изследвания, лекарят забеляза, че никога не му е правен скрининг за B₁₂ и хомоцистеин, и му назначи серумен BI2, ММК и хомоцистеин.

Лабораторните резултати показаха нормална бъбречна функция и идеален липиден профил, но сериозен дефицит на B₁₂ (серумният му B₁₂ беше 198 pg/ml) и силно повишен хомоцистеин (27 µmol/l). Находките показваха нелекуван дефицит на B₁₂, причинил хиперхомоцистинемия, водеща до тежки проблеми с коронарните артерии и влошено здраве.

Високият хомоцистеин и бременността: рискове за майката и детето

Дотук говорихме за рисковете от високия хомоцистеин за сърцето на възрастния индивид, но той може да увреди и нероденото дете. Също така може да допринесе за развитието на често срещано и потенциално фатално сърдечносъдово усложнение при бременната.

Добре известно е, че високият хомоцистеин при бременните се свързва с повишен риск от дефекти на невралната тръба (виж Глава 6). Затова на бременните се предписват добавки от фолиева киселина, но би трябвало те да са комбинирани и с витамин B₁₂.

Освен това високите нива на хомоцистеин при майката са значителен рисков фактор за прееклампсия — потенциално фатално усложнение на бременността, характеризиращо се с високо кръвно налягане, отичане на дланите и лицето и белтък в урината. Едно изследване, базиращо се на кръвни проби, взети в началото на бременността при 56 жени, които впоследствие развили тежка прееклампсия през бременността, са сравнени с контролна група без подобни усложнения. В пробите на жените, страдащи от прееклампсия, са открити значително по-високи нива на хомоцистеин, отколкото при останалите, като в горните 25% рискът е почти 3 пъти по-висок, отколкото при другите. [28]

Хомоцистеинът и бъбречната недостатъчност

Група хора, които почти винаги развиват опасно високи нива на хомоцистеин, са тези в краен стадий на бъбречна недостатъчност. Техните бъбреци вече не функционират и целият им организъм е сериозно увреден, но с помощта на диализа могат да водят относително нормален живот години наред. Хомоцистеинът обаче силно увеличава риска от инсулт, инфаркт и други съдови проблеми.

Повечето лекари се опитват да понижат хомоцистеина при пациентите на диализа с високи дози фолиева киселина, защото фолатът в храната е най-значимият предиктор на нивото на плазмения хомоцистеин при пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност. Както обаче отбелязахме, фолиевата киселина не може да се справи с хомоцистеина, ако липсва достатъчно количество витамин B₁₂.

Ето защо не е учудващо, че добавките с фолиевата киселина при пациенти с бъбречна недостатъчност рядко водят до нормализиране на хомоцистеина. За да се установи дали включването на витамин B₁₂ в терапията ще повиши ефективността й, неотдавна беше проведено проспективно изследване с 24 пациенти на диализа с нормални или високи нива на фолат и B₁₂. Те получаваха или стандартната терапия (фолиева киселина, витамин B₆ и малки дози перорален B₁₂), или стандартната терапия с добавен инжекционен B₁₂.

Учените установиха, че инжекционният B₁₂ намалява нивото на хомоцистеин средно с 32%, въпреки видимо достатъчните запаси на пациентите. „Най-значима беше реакцията при пациентите с по-високи базови концентрации на плазмения хомоцистеин“, пишат авторите и заключават: „Въпреки терапията с високи дози фолиева киселина, много вероятно е пациентите със сериозна и упорита хиперхомоцистеинемия да реагират на включването на хидроксикобаламин (B₁₂), независимо от серумните концентрации на витамин B₁₂“. [29]

Подобно проучване в Япония обхваща 21 пациенти на хемодиализа, разпределени на случаен принцип в групи за терапия с фолиева киселина, комбинация от фолиева киселина и инжекционен B₁₂ и комбинация от фолиева киселина, витамин B₆ и инжекционен B₁₂. След три седмици учените съобщават, че „терапията доведе до нормализиране на хомоцистеина на гладно при всички 14 пациенти, лекувани с комбинация от метилкобаламин (B₁₂) и добавки от фолиева киселина, независимо от включването или не на витамин B₆“, и добавят: „Ползата от метилкобаламина за понижаването на плазмения хомоцистеин при пациенти на хемодиализа беше забележителна“, [30]

Налице са също и доказателства, че хомоцистеинът, освен че уврежда кръвоносните съдове, посредством съвсем различен механизъм действа и като силен уремичен токсин, нарушаващ нормалните функции на клетката. [31] Тези сведения би трябвало да накарат специалистите, лекуващи пациенти с бъбречни заболявания, да следят нивата им на хомоцистеин и ММК^[4] и при първите признаци за проблем да назначават перорална фолиева киселина и високи дози метил-B₁₂. По наше мнение всички диализирани болни би следвало да получават таблетки за смучене с високи дози B₁₂ и/или инжекции. Това, което все още не ни е известно (понеже няма проведено и публикувано подобно изследване), е дали обикновените таблетки и таблетките за смучене с метил-B₁₂ са толкова ефективни, колкото инжекциите (при едно и също количество и честота на приложение). Проучванията в тази насока ще са от голяма полза за пациентите с бъбречни заболявания.

Д-р Алесандра Перна и колегите й изтъкват, че при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност се наблюдава „висока смъртност, която в голяма степен се дължи на сърдечносъдови заболявания: 9% годишно, което се равнява на 30 пъти по-висок риск, отколкото в общото население, като дори след корекция за възрастта, смъртността от сърдечносъдови заболявания остава 10 до 20 пъти по-висока. [32] Наложително е — заради всички страдащи от бъбречни заболявания и техните семейства — да проучим вероятната роля на хомоцистеина за тази космическа честота на заболяванията на сърцето и кръвоносните съдове, както и възможния ефект на инжекционния B₁₂ за намаляване на сърдечносъдовия риск при тези пациенти“.

Връзката между бъбречната недостатъчност и високия хомоцистеин впрочем повдига и други интересни въпроси, които би трябвало да привлекат вниманието на учените. Един от тях малко напомня на „кокошката и яйцето“: Кое е първо — бъбречното заболяване или високият хомоцистеин, наблюдаван при пациентите на диализа? Повишеният хомоцистеин уврежда стените на вените и артериите в целия организъм, включително на бъбреците. Каква част от пациентите, които по принцип са склонни към високи хомоцистеинови нива, в края на краищата развиват бъбречна недостатъчност, защото излишъкът от това вещество уврежда бъбреците им години наред? Лекарите очакват да установят висок хомоцистеин при пациенти с бъбречна недостатъчност, но никога не се замислят над вероятността хомоцистеинът да не е страничен ефект, а виновник за проблема.

Изводът: ако сте в риск, изследвайте се

Предвид доказателствата, че високият хомоцистеин е важен рисков фактор за съдови заболявания при млади и стари, за нас е повече от ясна необходимостта от рутинен скрининг на всички хора с риск от сърдечносъдови проблеми. Убедени сме, че изследването на хомоцистеина трябва да е стандарт при хората в напреднала възраст, бременните и всички носители на някои от следните рискови фактори:

• диабет тип I или II;

• продължителна употреба на медикаменти, които биха могли да повишат нивата на хомоцистеина, включително някои лекарства за понижаване на липидите, метформин, леводопа, антиконвулсанти и може би андрогени;

• бъбречна недостатъчност;

• автоимунни заболявания;

• заболявания на щитовидната жлеза;

• който и да е от рисковите фактори за дефицит на B₁₂.

Ако имате наднормено тегло или хиперлипидемия, не позволявайте на лекаря си да пропусне изследването за хомоцистеин само защото „вече знае причините за сърдечносъдовите ви проблеми“. Някои лекари са на мнение, че затлъстяването и високите липиди са достатъчно обяснение, но наличието на тези рискови фактори не изключва възможността и за други.

Необходимо е пациентите с висок хомоцистеин да се изследват и за дефицит на B₁₂ и да се лекуват със стандартни дози фолиева киселина и витамин B₆ и високи дози B₁₂. Дори тези в горната граница на установените норми би трябвало да се подложат на хомоцистеин-понижаваща терапия, защото нива само с 12% над горната граница вече са свързани с трикратно увеличение на риска от инфаркт. [33]

Терапията е без нежелани ефекти, защото витамините са напълно безвредни и струват само няколко долара. Липсата на правилно лечение или изследване за недостиг на B₁₂ обаче може да е много опасна — както за здравето, така и за портфейла ви.

В статия, публикувана в „Thrombosis Journal“ [34] през 2009 г., лекари описват случая на 27 годишен мъж, постъпил в чикагска болница с оплакване от постоянна и прогресираща слабост в единия долен крайник, безчувственост и нарушена сензитивност в двата крака.

На втория ден след постъпването, все още без поставена диагноза, той съобщава за силна болка в гърдите, задух и обилно потене. От направената ЕКГ се констатира инфаркт и пациентът е подложен на спешна ангиопластика. Хирургът открива голям тромб в лявата коронарна артерия и поставя стент.

Лекарите назначават на пациента аспирин, антикоагулант и други кардиологични медикаменти. На следващия ден ехокардиографията показва намалена функция на лявата камера на сърцето с 45%. Въпреки успешното поставяне на степта, мъжът продължава да се оплаква от затруднено дишане и задух.

Компютърната томография на гръдния кош разкрива множество малки тромби в датата част на левия бял дроб. Кръвните изследвания показват макроцитна анемия и повишен нископлътностен холестерол (LDH) — класически признаци на дефицит на B₁₂. Серумният му B₁₂ се оказва твърде нисък (158 pg/ml), а серумният фолат е в норма. Хомоцистеинът е силно завишен — 150 µmol/l.

На този етап вече го изследват за пернициозна анемия. Установява се положителен резултат за антителата към вътрешния фактор и е назначена терапия с B₁₂. Седем дни след инфаркта повторната ехокардиограма показва нормална функция на лявата камера. След 10-дневна терапия хомоцистеинът е значително намален — от 150 µmol/l до 12,9 µmol/l. Неврологичните признаци и симптоми постепенно се подобряват и след дехоспитализацията е прехвърлен във физиотерапевтичен център за рехабилитация с оглед не само на претърпелия сърдечносъдов инцидент, но и поради първоначалните неврологични проблеми, причинени от тежкия хроничен дефицит на B₁₂.

Малко лекари вземат под внимание връзката на B₁₂ с хомоцистеина при пациенти с кардиологични или оклузивни съдови проблеми.

Случаи, подобни на описания, не са рядкост. Напротив, подобни инциденти с големи тромби вследствие на пернициозна анемия се докладват в световен мащаб. [35-38] Въпреки това малко лекари вземат предвид връзката между B₁₂ и хомоцистеина при пациенти с кардиологични или оклузивни съдови проблеми. Ето защо от пациента и неговите близки зависи да бъдат твърди и да настоят за изследване на B₁₂ и хомоцистеин.

Нов поглед към обогатените зърнени храни

Много храни в Съединените щати и Канада се обогатяват с фолиева киселина, а Великобритания работи върху въвеждането на подобна програма. Неотдавна британски учени проведоха изследване, обхващащо 53-ма здрави възрастни, на които са назначени увеличаващи се дози фолиева киселина за шестмесечен период. В началото на проучването нивата на хомоцистеина им спадат, като реакция от нутриента, но с увеличаването на дозата на фолиевата киселина хомоцистеинът започва да намалява по-малко в отклик на този витамин и повече — в отклик на B₁₂.

Това според учените „подсказва, че една политика на обогатяване с фолиева киселина и витамин B₁₂, а не само с фолиева киселина, вероятно ще е много по-ефективна за понижаване на концентрациите на хомоцистеина и потенциална полза за намаляване на риска от съдови заболявания“. [39]

Едва наскоро учените започнаха да изследват потенциалните вредни ефекти от добавянето на фолиева киселина в зърнените закуски при недостиг на B₁₂. Понусами Сараванан и Читранджан С. Яджник отбелязват, че Канада въвежда задължителното обогатяване с фолиева киселина през 1997 г., но оттогава насам случаите на дефицит на B₁₂ са се увеличили. „Освен това, за същия период са се утроили случаите на дефекти на невралната тръба, дължащи се на дефицит на B₁₂“. [40] В САЩ данните от Третото национално проучване на здравето и храненето (проведено след обогатяването с фолиева киселина) показва, че при недостиг на B₁₂ високата фолиева киселина се свързва с анемия и когнитивни нарушения при хора в напреднала възраст. В Изследването на майчиното хранене в Пуна, Сараванан и Яджник показват, че „децата, родени от майки с комбинация от висока фолиева киселина и нисък B₁₂, са по-затлъстели в торса и са с инсулинова резистентност“.

Те цитират изследвания, показващи, че дефицитът на B₁₂ се увеличава в страните със задължително обогатяване с фолиева киселина и засяга всички възрасти. „Спешно са необходими проучвания върху честотата на дефицит на B₁₂ по време на бременността и при жени в детеродна възраст, както и за ефектите от добавки с B₁₂“, допълват британските учени. Обогатяването на храните с B₁₂ може би звучи добре, но не е толкова лесно. За разлика от фолиевата киселина, B₁₂ се усвоява трудно и биха били нужни много големи количества, за да се коригира дефицита. Съществува и проблемът с настоящия препоръчителен дневен прием на витамин B₁₂, който по наше мнение е прекалено нисък за поддържане на здравето и превенция на заболяванията. И накрая, в САЩ се използва цианокобаламин вместо активната форма на B₁₂ (метилкобаламин). Докато не бъдат решени тези проблеми, смятаме, че обогатяването с B₁₂ би било голяма загуба на икономически ресурси и само би вдъхнало фалшиво чувство за защитеност у много хора.

Освен това, ако ви бъде назначена терапия за понижаване на хомоцистеина, настоявайте първо за базови изследвания на B₁₂ и ММК в урина. Както вече отбелязахме, фолиевата киселина коригира анемията и макроцитозата (уголемените кръвни телца), които много лекари следят по отношение дефицита на B₁₂, но ни най-малко не преустановява неврологичните увреждания вследствие намалелите запаси от B₁₂. Ето защо, ако страдате от значим недостиг, а не изследвате нивата си на B₁₂, фолиевата киселина може да маскира симптомите и да позволи неврологичните последици, включително невропатия, деменция и психични заболявания, да напреднат до необратима степен. Същевременно може да не успеете да понижите достатъчно хомоцистеина си, което означава постоянен риск от съдови заболявания.

Типично за учебниците по хематология е следното предупреждение на хематолога, А. Антъни: „Когато назначавате фолиева киселина, уверете се, че няма недостиг на B₁₂. Неразпознаването на дефицита (на B₁₂) като етиология (източник) на неврологичното заболяване и лечението му с фолат са сериозно отклонение от повелята primum non nocere (преди всичко, не вреди)“. [42]

Също толкова важно е, че изследването за B₁₂ ще помогне на лекаря да пригоди хомоцистеин-понижаващата терапия към индивидуалните ви потребности. В някои случаи са достатъчни високи дози перорален B₁₂, в други се налага инжекционна форма. Лекарят не може просто да отгатне какво количество B₁₂ е достатъчно за вас или да разчита на продуктите, продавани като медикаменти за понижаване на хомоцистеина.

Глава 5 — Бележки

1. Abbot Laboratories, http://vww.abbott.com.my/t_healthy_main.html

2. „Hot health tips“ USC Care Medical Group, http://usc.edu/health/uscp/hhtsuddenheart.html

3. Nygard, O., Nordrehaug, J.E., Refsum, H., Ueland, P.M., Farstad, M., Vollset, S.E. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. New England Journal of Medicine 1997, 337:230-6.

4. Carmel, R., Green, R., Rosenblatt, D.S., Watkins, D. Update on cobalamin. folate, and homocysteine. Hematology 2003, (1):62-81.

5. O’Callaghan, P., Graham, I. Update on homocysteine. Heartwise (Irish Heart Foundation), Winter 2000.

6. Booth, G.L., Wang, E.E. Preventive health care 2000 update: Screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events. The Canadian Task Force on Preventive Health Care. Canadian Medical Association Journal 2000, 163(1):21-9.

7. Kark, J.D., Sianreich, R., Rosenberg, I.H., Jacques, P.F., Selhub, J. Plasma homocysteine and parental myocardial infarction in young adults in Jerusalem. Circulation 2002, 105(23):2725-9.

8. Stampfer, M.J., Malinow, M.R., Willett. W.C., Newcomer, L.M., Upson, B., Ullmann, D., Tishler, P.V., Hennckens, C.H. Journal of the American Medical Association 1992, 268(7):877-81.

9. Nygard, O., Nordrehaug, J.E., Refsum, H., Ucland, P.M., Farstad, M., Vollset, S.E. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary’ artery disease. New England Journal of Medicine 1997, 337:230-6.

10. Stubbs, P.J., Al-Obaidi, M.K., Conroy, R.M., Collinson, P.O., Graham, I.M., Noble, M. Effect of plasma homocysteine concentration on early and late events in patients with acute coronary syndromes. Gradation 2000, 102:605-10.

11. Wald, D.S., Law, M., Morris, J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: Evidence on causality from a meta-analysis. British Medical Journal 2002, 325:1202.

12. Kittner, S.J., Giles, W.H., Macko, R.F., Hebei, J.R., Wozniak, M.A., Wityk, R.J., Stolley, P.D., Stem, B.J.m., Sloan, M.A., Sherwin, R., Price, T.R., McCarter, R.J., Johnson, C.J., Earley, C.J., Buchholz, D.W., Malinow, M.R. Homocysteine and risk of cerebral infarction in a biracial population: The stroke prevention in young women study. Stroke 1999, 30(8):1554-60; „Study links vitamin B deficiency to risk of stroke in younger women“ Doctor’s Guide, August 30, 1999, http://www.docguide.com

13. Sato, Y., Kaji, M., Kondo, I., Yoshida, H.M., Satoh, K., Metoki, N. Hyperhomocysteinemia in Japanese patients with convalescent stage ischemic stroke: Effect of combined therapy with folic acid and mecobalamine. Journal of the Neurological Sciences 2002, 202(l-2):65-8.

14. MacMahon, M., Kirkpatrick, C., Cummings, C.E., Clayton, A., Robinson, P.J., Tomiak, R.H., Liu, M., Kush, D., Tober, J. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases 2000, 10(4):195-203.

15. Schnyder, G., Roffi, M., Flammer, Y., Pin, R., Hess, O.M. Effect of homocysteine lowering therapy with folic acid, vitamin B(12), and vitamin B(6) on clinical outcome after percutaneous coronary intervention. The Swiss Heart Study: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2002, 288(8):973-9.

16. Schnyder, G., Roffi, M., Pin, R., Flammer, Y., Lange, H., Eberli, F.R., Meier, B., Turi, Z.G., Hess, O.M. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. New England Journal of Medicine 2001, 345(22):1593-600.

17. Yap, S., Boers, G.H., Wilcken, B, Wilcken, D.E., Brenton, D.P., Lee, P.J., Walter, J.H., Howard, P.M., Naughten, E.R. Vascular outcome in patients with homocystinuria due to cystathionine beta synthase deficiency treated chronically: a multicenter observational study. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2001, 21(12):2080-5.

18. Ucland, P.M., Refcum, H., Beresford, S.A., Vollset, S.E. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. American Journal of Clinical Nutrition 2000, 72:324-32.

19. Статистиката е взета от Центровете за контрол и превенция на заболяванията (Centers for Disease Control and Prevention), февруари е „Месец на сърцето“ в САЩ: http:/www.cdc.gov/features/heart-month

20. Цитатите са взети от разговора на Dr. McCully с Richard Passwater, Ph.D., в NutritionFocus.com, http://www.nutrionfokus.com/nutrition_library/homocysteine.html и от Bucco, Gloria „Kilmer McCully, M.D., connects homocysteine and heart disease“, Nutrition Science News, July 1999.

21. Yutsis, P. Homocysteine or cholesterol: Which is more deadly? Journal of Longevity, http://www.journaloflongevity.com/JOLWeb/Archives/86/deadly.html

22. Chambers, J.C., Ueland, P.M., Obeid., O.A., Wrigley, J., Refsum, H., Kooner, J.S. Improved vascular endothelial function after oral B vitamins. An effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine. Circulation 2000, 102:2479-83.

23. Mitchell, Tedd. At the heart of a family mystery. USAweekend.com, Feb. 25, 2001.

24. http://www.abbott.com/my/t_healthy_main.html

25. Ibid.

26. Случаят на тази жена откриваме в: Chan. H.H.W., Douketis, J.D., Nowaczyk, M.J. Acute renal vein thrombosis, oral contraceptive use and hyperhomocysteineimia. Mayo Clinic Proceedings 2001, 76:212-214.

27. Информацията почива на: Herrmann, W., Knapp, J.P. Hyperhomo-cysteinemia: A new risk factor for degenerative diseases. Clinical Laboratory 2002, 48-471-81; Krumdieck, C.L., Prince, C.W. Mechanisms of homocysteine toxicity on connective tissues: Implications for the morbidity of aging. Journal of Nutrition 2000, 130(2S Suppl):365-S-368S; Romagnuolo, J., Fedorak, R.N., Dias, V.C., Bamfonh, F., Teltscher, M. Hyperhomocysteinemia and inflammatory bowel disease: Prevalence and predictors in a cross-sectional study. American Journal of Gastroenterology 2001, 96(7):2l43-9; Kark, J.D., Selhub, J., Bostom, A., Adler, B., Rosenberg, I.H. Plasma homocysteine and all cause mortality in diabetes. The Lancet 1999, 353:1936-7; Agullo-Ortuno, M.T., Albaledejo, M.D., Parra. S., Rodriguez-Manotas, M., Fenollar, M., Ruiz-Espejo, F., Tebar, J., Martinez, P. Plasmatic homocysteine concentration and its relationship with complications associated to diabetes meilitus. Clinica Chimica Acta 2002, 326(1–2):105-12.

28. Cotter, A.M., Molloy, A.M., Scott, J.M. Daly, S.F. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of severe preeclampsia. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2001, 185(4):781-5.

29. Elian, K.M., Hoffer, L.J. Hydroxocobalamin reduces hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease. Metabolism 2002, 51(7):881-6.

30. Koyama, K., Usami, T.М., Takeuchi, O., Morozumi, K., Kimura, G. Efficacy of methylcobalamin on lowering total homocysteine plasma concentrations in haemodialysis patients receiving high-dose folic acid supplementation. Nephrology, Dialysis. Transplantation 2002, 17(5):9l6-22.

31. Pema, A.F., Castaldo, P., Ingross, D., De Santo, N. Homocysteine, a new cardiovascular risk factor, is also a powerful uremic toxin. Journal of Neurology 1999, 12:230-40.

32. Ibid.

33. Chambers, J.C., Ueland, P.M., Obeid, O.A, Wrigley, J., Refsum, H., Kooner, J.S. Improved endothelial function after oral B vitamins: An effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine. Circulation 2000, 102:2479-83.

34. Melhem, A., Desai, A., Hofmann, M.A. Acute myocardial infarction and pulmonary embolism in a young man with pernicious anemia — induced severe hyperhomocysteinemia. Thromb J 2009, May 13, 7:5.

35. Calera, A., Mora, J., Kotler, M., Eiger, G. Pulmonary embolism in a patient with pernicious anemia and hyperhomocysteinemia. Chest 2002 Oct., 122(4):1487-8.

36. Kupeli, E., Cengiz, C., Cila, A., Karnak, D. Hyperhomocysteinemia due to pernicious anemia leading to pulmonary thromboembolism in a heterozygous mutation carrier. Clin Appl Thromb Hemost 2008 Jul., l4(3):365-8.

37. Leemann, B., Boughanem, N., Schnider, A. Ischemic, an uncommon complication of Biermer disease (pernicious anemia). Rev Neurol (Paris). Oct. 2006, 162(1):1007-10.

38. Goette, A. et al. Aortic thrombus and pulmonary embolism in a patient with hyperhomocysteinemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med Jul., 2006, 3(7):396-9.

39. Quinlivan, E.O., McPartlin, J., McNulty, H., Ward, M., Strain, J.J., Weir, D.G., Scott, J.M. Importance of both folic acid and vitamin B₁₂ in reduction of risk of vascular disease. Lancet 2002, 359(9302):227-8.

40. Saravanan, P., Yajnik, C.S. Role of maternal B₁₂ on the metabolic health of the offspring: a contributor to the diabetes epidemic? Br J Diabetes Vasc Dis 2010, 10:109-114.

41. Ibid.

42. Antony, A.C. Megaloblastic anemias. B.R. Hoffman, et al. Hematology: Basic Principles and Practice, 3rd ed., 2000, Philadelphia: Churchill Linvingstone.